Анемии, обусловленные нарушением активности ферментов, участвующих в эритропоэзе. Железорефрактерная анемия
К этой разновидности анемий фактически можно отнести многие анемии, в том числе и те наследственные мембрано-, ферменто- и гемоглобинопатии, которые рассмотрены в разделе гемолитических анемий, так как при них также страдает эритропоэз в результате генетического нарушения синтеза тех или иных ферментов. Однако следствием дефекта эритропоэза является усиленный гемолиз эритроцитов, ставший главным патогенетическим механизмом возникновения этих анемий, что и позволяет их включать как в группу гемолитических, так и анемий, связанных с нарушением эритропоэза.
Снижение активности ферментов, участвующих в синтезе порфиринов и гема, лежит в основе развития наследственной и приобретенной железорефрактерной анемии (сидероахрестической, т. е. анемии от неиспользования железа), устойчивой к лечению препаратами железа.
Этиология. Железорефрактерная анемия может возникнуть при нарушении различных этапов биосинтеза гемоглобина, катализируемых теми или иными ферментами: от взаимодействия глицина с янтарной кислотой, через последовательное образование 5-аминолевулиновой кислоты (АЛК), порфобилиногена, уро-, копро-, протопорфириногена, протопорфирина, гема и до формирования молекулы гемоглобина. Этот вид анемии может быть следствием генетического дефекта синтеза АЛК или протопорфирина, который наследуется рецессивно, сцеплено с Х-хромосомой. Однако более частой причиной является дефицит пиридоксальфосфата, образующегося в организме из пиридоксина (витамина В6) и являющегося коферментом синтетазы АЛК. Снижение содержания пиридоксальфосфата происходит не столько при недостатке пиридоксина в пище (при искусственном вскармливании грудных детей), сколько при лечении лекарственными препаратами, повышающими потребление витамина В6 (например, противотуберкулезное средство изониазид). Бытовое и производственное отравление свинцом также вызывает нарушение синтеза порфиринов в связи с тем, что свинец блокирует сульфгидрильные группы в ферментах, участвующих в образовании гема (дегидразы АЛК, декарбоксилазы уропорфириногена, гемсинтегазы).
Патогенез. Уменьшение активности ферментов, участвующих в образовании порфиринов и гема, приводит к снижению утилизации железа и нарушению синтеза гема гемоглобина, что ведет к развитию гипохромной анемии с низким содержанием гемоглобина в эритроцитах при одновременном повышении содержания сывороточного железа в крови (до 54—80 мкмоль/л). В костном мозге наблюдается раздражение эритроцитарного ростка и увеличение количества базофильных нормобластов и эритрокариоцитов с включением железа ("кольцевых" сидеробластов), в то же время уменьшается число гемоглобинизированных форм, повышается неэффективный эритропоэз и укорачивается продолжительность жизни эритроцитов. Отложение железа во внутренних органах сопровождается вторичным разрастанием соединительной ткани (гемосидероз печени, сердца, поджелудочной железы и других органов).
Гипопластическая (апластическая) и метапластическая анемии
Гипопластическая анемия — анемия, при которой поражается эритроцитарный росток костного мозга на фоне глубокой депрессии кроветворения и резко снижается продукция эритроцитов, а также гранулоцитов и тромбоцитов (панцитопения).
Классификация. Гипопластическая анемия по этиологии делится на приобретенную и наследственную. По патогенезу приобретенная гипопластическая анемия является дисрегуляторной, миелотоксической, иммунной.
Этиология. Гипопластическая анемия развивается при действии следующих экзогенных факторов:
химических:— лекарственных средств [сульфаниламиды, левомицетин (хлорамфеникол), цитостатики, противотуберкулезные препараты], бензола и его производных, пестицидов;
ионизирующей радиации;
инфекционных — вирус гепатита, гриппа, инфекционного мононуклеоза, возбудители туберкулеза, скарлатины. К эндогенным факторам возникновения гипопластической анемии относятся генетические дефекты эритропоэза, гипофункция эндокринных желез (тимуса, щитовидной железы, яичников), образование аутоантител к клеткам эритропоэтической ткани, нарушение выработки эритропоэтина при заболеваниях почек и увеличение ингибиторов эритропоэтина.
Патогенез. В патогенезе гипопластической анемии можно выделить 3 главных механизма, обусловливающих угнетение гемопоэза, в том числе эритропоэза (возможна избирательная депрессия только эритропоэтической ткани при так называемой парциальной красноклеточной аплазии):
уменьшение количества клеток — предшественниц эритроцитарного ряда под влиянием прямого повреждающего действия этиологических факторов или же мутации, в результате которой резко снижается митотическая активность клеток костного мозга, нарушается их состав (например, повышается содержание фетального гемоглобина);
иммунное повреждение эритропоэтических клеток костного мозга и эритропоэтина антителами и Т-лимфоцитами;
неполноценность стромального микроокружения эритропоэтических клеток, вследствие чего нарушается их пролиферативная функция и способность к дифференцировке (это доказано в эксперименте на мышах с наследственной апластической анемией, у которых восстанавливалось деление трансплантированных клеток костного мозга только после введения ткани селезенки в качестве кроветворной стромы).
Таким образом, при гипопластической анемии все эти 3 механизма приводят к снижению образования клеток эритроцитарного и, как правило, одновременно гранулоцитарного и тромбоцитарного рядов в связи с тем, что может поражаться клетка — предшественница миелопоэза, общая для этих трех рядов. Происходит резкое обеднение костного мозга клеточными элементами, кроветворная ткань замещается жировой. Отмечается неэффективный эритропоэз с укорочением продолжительности жизни эритроцитов. Интрамедуллярное разрушение эритрокариоцитов сочетается с усилением гемолиза эритроцитов в крови, селезенке и печени. Кроме того, тяжесть течения гипопластической анемии усугубляют кровоточивость, возникающая вследствие тромбоцитопении (см. с. 356), и инфекционные осложнения, развивающиеся на фоне гранулоцитопении.
Картина крови.Гипопластическая анемия протекает чаще как нормохромная, нормо- или макроцитарная анемия с резким снижением эритроцитов, гемоглобина, лейкоцитов (особенно гранулоцитов) и тромбоцитов (панцитопения). Увеличение числа ретикулоцитов в мазке крови служит показателем компенсаторного усиления регенерации в отдельных участках костного мозга. Однако нередко наблюдается и уменьшение регенеративных форм эритроцитов.
Метапластическая анемия — анемия, при которой нарушение эритропоэза обусловлено вытеснением или замещением эритропоэтической ткани опухолевыми метастазами, лейкозными инфильтратами, соединительной, жировой тканью.
1 В норме эритроциты плода содержат преимущественно фетальный гемоглобин HbF(α2γ2) и небольшое количество гемоглобина взрослых HbA1(α2β2), синтез которых начинается после 8-й недели эмбриональной жизни; эритроциты новорожденного — 70—90% HbF и 10—30% НbА,; к концу первого года жизни и у взрослого человека эритроциты содержат 96—98%НbА1, 2-3% HbA2(α2δ2) и 1—2% HbF. назад
2 Серповидноклеточная анемия наследуется с неполным доминированием. Поэтому гомозиготы по HbS, в эритроцитах которых содержится только HbS, болеют тяжелой формой анемии; гетерозиготы (их эритроциты имеют 22—45% HbS и 55—78% НbА,) — носители серповидной аномалии эритроцитов, гемолиз которых происходит в условиях гипоксии назад
3 Трансферрин — белок плазмы крови, являющийся основным переносчиком железа; синтезируется в печени. назад
4 Резервное железо находится в составе главным образом белка ферритина (депонируется в печени, мышцах), а также гемосидерина (содержится в макрофагоцитах костного мозга, селезенки, купферовских клетках печени) и миоглобина скелетных мышц. назад
