учить био по этим лекциям !!!!!!!!!!!!!!!!!!!! - копия

материала, а с другой – резерв наследственной изменчивости, что является необходимой предпосылкой для эволюционного процесса.

Важная роль в ограничении неблагоприятных последствий мутаций принадлежит

естественным антимутационным барьерам.

1)парность хромосом, благодаря гетерозиготности, препятствует проявлению в фенотипе рецессивных мутаций;

2)повторы ДНК;

3)триплетность и вырожденность генетического кода;

4)репарация ДНК.

Генетика человека.

1.Методы изучения наследственности человека.

1.1.Генеалогический, понятие о генокопиях и фенокопиях.

1.2.Близнецовый.

1.3.Цитогенетический:

1.3.1.Изучение кариотипа.

1.3.2.Определение полового хроматина.

1.3.3.Методы пренатальной диагностики (амниоцентоз, ультразвуковое сканирование, фетоангиография, фетоскопия, биопсия хормона, молекулярная цитогенетика).

1.4.Дерматоглифический.

1.5.Биохимический.

1.6.Метод генетики соматических клеток.

1.7.Моделирование (биологическое и математическое).

1.8.Популяционно- статистический.

Изучение наследственности человека затруднено невозможностью использовать гибридологический метод, который широко применяется в генетике. У человека 23 группы сцепления, большое количество генов, а число потомков в каждой семье очень небольшое. Длительный период полового созревания. Полигенность многих признаков обусловлена взаимодействием генов.

Благоприятно для генетики человека:

1)большое количество супружеских пар с одинаковой патологией;

2)человек всесторонне изучен с использованием биохимических, физиологических и других методов.

1. Методы изучения наследственности человека.

При изучении человека используются следующие методы:

1)генеалогический;

2)близнецовый;

3)цитогенетический;

4)биохимический;

5)дерматоглифический;

6)популяционно-статистический;

7)методы моделирования;

8)метод гибридизации соматических клеток.

1.1. Генеалогический метод, понятие о генокопиях и фенокопиях.

Этот метод основан на прослеживании какого-либо нормального или патологического признака в ряду поколений с указанием родственный связей между членами родословной.

Сбор сведений начинается от пробанда. Пробандом называется лицо, родословную которого необходимо составить. Метод включает два этапа: сбор сведений о семье и генеалогический анализ.

При составлении родословной поколения можно обозначать римскими цифрами сверху вниз (слева от родословной). Потомство одного поколения (сибсы) располагается в одном горизонтальном ряду в порядке рождения (слева направо). В пределах одного поколения каждый член обозначается арабскими цифрами, в том числе мужья и жены сибсов.

Генеалогический метод тем информативнее, чем больше имеется достоверных сведений о здоровье родственников больного.

При анализе родословной в первую очередь требуется установить, имеет ли признак наследственный характер. Если какой-либо признак встречается в родословной несколько раз, то можно думать о наследственной природе. При анализе родословной могут встречаться фенокопии, которые иммитируют картину наследственных заболеваний. Например, какие-то внешние факторы могут вызвать сходные заболевания у членов одной семьи. Критинизм - может быть наследственным заболеванием, а может быть вызван недостатком йода в пище. Глухонемота - может быть наследственно обусловленным заболеванием, но глухонемой ребенок может родиться у женщины, перенесшей краснуху на 2-3 месяце беременности.

В случае обнаружения наследственного характера признака необходимо:

1)Установить тип наследования: аутосомно-доминантный, аутосомнорецессивный, сцепленный с полом.

2)Определить вероятные генотипы членов родословной.

3)При несцепленном с полом наследовании определить вероятность рождения больных или здоровых детей от той или иной супружеской пары.

Основные признаки аутосомно-доминантного наследования:

1)признак должен выявляться у одного или обоих родителей;

2)проявление признака в равной мере у представителей обоих полов;

3)наличие больных во всех поколениях (по вертикали).

Например: короткопалость – брахидактилия куриная слепота близорукость шестипалость

ахондроплазия – нарушение роста трубчатых костей синдактилия – рачья клешня большие глаза

Доминантные мутации сразу фенотипически проявляются и элиминируют под влиянием естественного отбора.

При аутосомно-рецессивном типе наследования мутации накапливаются в гетерозиготном состоянии. Родители больного ребенка чаще фенотипически здоровы, но являются гетерозиготными носителями рецессивного гена. Признак проявляется у детей и внуков. Есть «проскальзывающие» поколения.

Вероятность рождения больного ребенка у гетерозигот 25%. Переходу в гомозиготное состояние способствуют близкородственные браки, в 2-4 раза ускоряющие переход рецессивного признака в гомозиготное состояние.

Существует тип наследования, сцепленный с полом. Заболевания, обусловленные геном, локализованным в Х-хромосоме, могут быть как доминантными, так и рецессивными. При доминантном Х-сцепленном наследовании заболевание одинаково проявляется как у мужчин, так и у женщин. В этом случае женская особь может передать этот ген половине дочерей и половине сыновей. Вероятность передачи Х-хромосомы с доминантным мутантным геном – 50%. Мужчина же передает этот ген с Х-хромосомой всем дочерям. Примером такого заболевания является особая форма рахита.

При рецессивном наследовании заболеваниями, сцепленными с Х-хромосомой, как правило, страдают мужчины. Гетерозиготная носительница – мать – передает мутантный ген половине сыновей (которые будут больны) и половине дочерей, которые, оставаясь фенотипически здоровыми, как и мать, тоже являются носительницами и передают рецессивный ген вместе с Х-хромосомой следующему поколению. Примерами таких заболеваний являются цветовая слепота (дальтонизм), гемофилия. В редких случаях эти признаки могут проявиться и у женщин, если ее отцом был больной мужчина, а мать была гетерозиготна.

Генеалогический метод очень трудоемок и не позволяет отдифференцировать влияние генотипа от условий среды.

Это дает возможность сделать близнецовый метод.

1.2. Близнецовый метод.

Близнецовый метод – один из наиболее ранних методов изучения генетики человека, не утративший своего значения и в настоящее время. Как правило, у человека рождается один ребенок, но в среднем один случай на 84 новорожденных составляют двойки. Причем, у негров близнецы рождаются чаще, чем у европейцев, а у японцев реже, чем у европейцев. Около ⅓ их числа – монозиготные близнецы. Они развиваются из разъединившихся бластомеров одной оплодотворенной яйцеклетки и, следовательно, имеют одинаковый генотип. Дизиготные близнецы рождаются чаще (⅔ от общего числа двоен), они развиваются из двух одновременно созревших и оплодотворенных яйцеклеток. Такие близнецы могут быть и однополые, и разнополые. С генетической точки зрения, они сходны как обычные сибсы (брат и сестра). Если изучаемый признак проявляется у обоих близнецов пары, то их называют конкордантными (лат. – concordar – быть сходным). Конкордантность – это процент сходства по изучаемому признаку. Отсутствие признака у одного из близнецов –

дискордантность.

Близнецовый метод используется в генетике человека для того, чтобы оценить степень влияния наследственности и среды на развитие какоголибо нормального или патологического признака. Поскольку у монозиготных близнецов одинаковые генотипы, то имеющееся несходство вызывается условиями среды в период либо внутриутробного развития, либо формирования организма после рождения.

Для оценки роли наследственности в развитии того или иного признака производят расчет по формуле Хольцингера:

Н= (% сходства ОБ – % сходства ДБ)/(100 – % сходства ДБ)

Н– коэффициент наследственности (англ. heredity – наследственность).

При Н = 1 признак полностью определяется наследственным компонентом, при Н = 0 определяющую роль играет влияние среды. Коэффициент, близкий к 0,5 свидетельствует о примерно одинаковом влиянии наследственности и среды на формирование признака.

Чем больше разница в конкордантности между одно- и разнояйцовыми близнецами, тем с большей уверенностью можно говорить, что данный признак наследственно обусловлен.

1.3. Цитогенетический метод.

Цитогенетический метод основан на микроскопическом исследовании хромосом и изучении кариотипа.

Кариотип – совокупность морфологических особенностей полного хромосомного набора, свойственного клеткам данного вида.

Этот метод позволяет выявить аномалии в кариотипе человека: геномные, хромосомные мутации.

Цитогенетический метод включает три методики:

1)изучение кариотипа;

2)определение полового хроматина;

3)методы пренатальной диагностики.

Хромосомы выделяют, культивируя клетки человека (клетки костного мозга, фибробластов, лейкоцитов периферической крови, стимулированных к делению фитогемаглютинином). Добавление колхицина останавливает процесс митоза на стадии метафазы, затем клетки обрабатывают гипотоническим раствором. В результате набухания и разрыва клеточных мембран хромосомы оказываются лежащими свободно и на некотором расстоянии друг от друга. Хромосомы окрашивают специальными красителями. Это дает возможность подсчитывать их и анализировать. Непосредственно, путем визуального наблюдения под микроскопом это сделать трудно, поэтому обычно делают микрофотографии, а затем вырезают отдельные хромосомы и располагают их в порядке убывающей величины, то есть производят построение идеограммы или кариограммы, на основании которой судят о количестве хромосом и их структуре.

Для идентификации хромосом применяют количественный морфометрический анализ. С этой целью проводят измерение абсолютной длины хромосомы в микрометрах. Относительную длину хромосомы определяют отношением общей длины хромосомы к суммарной длине всех хромосом гаплоидного набора женского кариотипа. Определяют также соотношение длины короткого плеча к длине всей хромосомы (центромерный индекс).

В 1960 г. была разработана первая Международная классификация хромосом человека (Денверская). В основу ее были положены особенности величины хромосом и расположение первичной перетяжки. По форме и общим размерам все аутосомы человека подразделяют на 7 групп, обозначаемых буквами A, B, C, D, E, F, G. Все хромосомы имеют порядковые номера. Наиболее крупная пара гомологичных хромосом имеет № 1, следующая – № 2 и т.д. Половые хромосомы Х и Y выделяют отдельно.

Однако идентификация хромосом по указанным признакам очень затруднительна. В конце 60-х годов для изучения хромосом были использованы флюоресцентные красители, в частности акрихин-иприт и его производные. Последующее изучение в люминесцентном микроскопе показало, что каждая хромосома дает строго специфичный рисунок свечения. При чем способностью к акрихиновой флюоресценции обладают хромосомы человека, гориллы и шимпанзе. В интерфазном ядре этим методом выявляется Y-хромосома, у которой ярко светится часть длинного плеча.

Если нарушения касаются половых хромосом, то диагностика упрощается. В этом случае проводится неполное кариотипирование, а применяется метод исследования полового хроматина в соматических клетках.

Половой хроматин – это небольшое дисковидное тельце, интенсивно окрашивающееся основными красителями. Оно обнаруживается в интерфазных клеточных ядрах млекопитающих и человека непосредственно под ядерной

мембраной. Половой хроматин обнаружили впервые в 1949 г. М. Барр и Бертрам в нейронах кошки. Исследователи обратили внимание, что он присутствует только в ядрах клеток самок и отсутствует у самцов. Впоследствии было уточнено, что половой хроматин имеется в большинстве клеточных ядер самок (60 – 70%), у самцов его обычно нет, либо встречается очень редко (3 – 5%).

Половой хроматин представляет собой спирализованную Х-хромосому, которая у женщин претерпевает инактивацию еще в раннем эмбриогенезе до развития половых желез.

Половой хроматин чаще всего исследуют в эпителиальных клетках слизистой оболочки щеки (буккальный соскоб). Это экспресс-метод при массовых обследованиях населения.

В кариотипе нормальной женщины имеются две Х-хромосомы, и одна из них образует тельце полового хроматина. Количество телец полового хроматина у человека на единицу меньше, чем число Х-хромосом. У женщины, имеющей

кариотип ХО,	ядра	клеток не содержат	полового хроматина (синдром
Шерешевского –	Тернера). При синдроме трисомия-Х у женщины образуются две
глыбки, у мужчины с кариотипом 47(ХХY) имеется одна глыбка (синдром
Клайпфельтера).
Половой хроматин		можно определить	и на мазках крови, в ядрах

нейтрофилоцитов эти тельца имеют характерный вид барабанных палочек, отходящих от сложнодольчатого ядра этих лейкоцитов. В норме у женщин эти структуры обнаруживаются в 3 – 7 % ( трех – семи %) нейтрофилоцитов, а у мужчин они вообще отсутствуют.

Определение полового хроматина нашло применение и в судебной медицине, когда требуется определить половую принадлежность по пятнам крови или части трупа.

В тех случаях, когда имеется высокий риск рождения больного ребенка, проводят внутриутробную диагностику. Показания:

1.Возраст матери больше 35 лет;

2.Наличие структурных перестроек хромосом у одного из родителей (транслокации, инверсии);

3.Гетерозиготное носительство обоих родителей при аутосомно-рецессивных болезнях или только у матери по сцепленным с Х-хромосомой генам;

4.Наличие у родителей доминантной болезни;

5.Указание в анамнезе на возможность тератогенного влияния (радиация,

прием лекарств, инфекция во время беременности и т.д.).

В последние годы расширяется круг биохимических методов, которые позволяют диагностировать гетерозиготных носителей гена при заболеваниях, связанных с обменом веществ.

При заболевании фенилкетонурией развивается отставание в умственном развитии ребенка с 2-х – 3- х месячного возраста. Поэтому в роддомах широко применяется метод ранней диагностики этого заболевания, которое встречается у 1 из 80 новорожденных. Добавление на мокрую пеленку или в пробирку с мочой FeCl3 вызывает зеленое окрашивание при наличии заболевания.

Для выявления гетерозиготных носителей рецессивного аллеля фенилкетонурии проводят нагрузку фенилаланином (0,1 г на 1 кг веса). У гетерозигот медленнее выводится фенилаланин из организма.

Заболевание углеводного обмена галактозэмия – это блокада фермента галактоза-1-фосфат. Развивается цирроз печени, умственная отсталость, катаракта. У гетерозиготных носителей развивается недостаточность фермента.

Нарушение обмена липидов (болезнь Тея – Сакса) – дегенерация головного мозга, приводящая к разрушению головного мозга и отложению липидов в нем. Это заболевание связано с недостатком фермента углеводного обмена, приводящее к нарушению жирового обмена.

Муковисцидоз = кистозный фиброз. Нарушение обмена мукополисахаридов, глюкопротеидов, транспорта Na и Cl. Это заболевание связано с рецессивной мутацией гена, находящегося в длинном плече 7 хромосомы, который кодирует транспорт Na и Cl в клетке. Для диагностики заболевания определяют концентрацию Na и Cl в слюне и поте.

Большинство заболеваний обмена веществ определяются рецессивными генами.

1.4. Метод дерматоглифики.

Дерматоглифика – это изучение рельефа кожи на пальцах, ладонях и подошвенных поверхностях стоп. В отличие от других частей тела здесь имеются эпидермальные выступы – гребни, которые образуют сложные узоры. Полное формирование деталей строения тактильных узоров отмечается к 6-и месяцам развития плода, после чего они остаются неизменными до конца жизни.

Дерматоглифические исследования имеют важное значение в определении зиготности близнецов, в диагностике некоторых наследственных заболеваний в качестве дополнительного метода для подтверждения диагноза хромосомных синдромов у людей с изменениями кариотипа.

1.5. Популяционно- статистический метод.

Популяционно-статистический метод позволяет определить генетическую структуру популяций (соотношение между частотой гомо- и гетерозигот). Одним из наиболее простых и универсальных математических методов является метод ХардиВайнберга.

( р + q )²=р² + 2рq + q²

В идеальной популяции соотношение «АА», «Аа», «аа» остается постоянным.

1.6. Метод моделирования.

Метод моделирования на животных наследственно обусловленных патологических признаков человека. Теоретическую основу его составляют закон гомологичных рядов наследственной изменчивости Н.И. Вавилова, согласно которому генетически близкие виды и роды характеризуются сходными рядами наследственной изменчивости. Исходя из этого закона, можно предвидеть, что в пределах класса млекопитающих можно обнаружить многие мутации, вызывающие такие же изменения фенотипических признаков, как у человека.

Методы гибридизации соматических клеток.

Соматические клетки содержат весь объем генетической информации. Благодаря этим методам человек стал как бы экспериментальным объектом.

Соматические клетки человека получают из разных органов, но чаще всего используют клетки соединительной ткани (фибробласты) и лимфоциты крови. Находящиеся в культуре клетки какой-либо ткани можно подвергать изучению различными методами: цитологическими, биохимическими, иммунологическими. С 1960 после работы французского биолога Ж. Бирского, вырастившего вне организма в культуре ткани гибридные клетки двух линий мышей. Гибридизация соматических клеток проводится в широких пределах не только между разными видами, но и типами: человек × мышь, человек × комар, мышь× курица и др. Гибридные клетки человека и мыши имеют 43 пары хромосом: 23 от человека и 20 от мыши. В дальнейшем при размножении этих клеток происходит постепенная потеря хромосом того организма, клетка которого медленнее размножаются. Применение метода генетики соматических клеток дает возможность:

Изучать механизмы первичного действия генов и взаимодействия генов.

Позволяет определить мутагенное действие факторов окружающей среды.

Расширяет возможности точной диагностики наследственных болезней.

Биология развития.

Эмбриональное развитие.

1.История вопроса.

2.Закономерности эмбрионального развития.

3.Механизмы формирования многоклеточного организма. Факторы дифференцировки (ооплазматическая сегрегация, эмбриональная индукция).

4.Практическое значение эмбриологии, в частности для медицины.

5.

1. История вопроса.

Онтогенез – процесс индивидуального развития, представляющий собой совокупность закономерных взаимосвязанных морфологических, физиологических, метаболических преобразований, характеризующихся определенной временной последовательностью от момента обособления как индивидуальности до смерти.

Можно сказать, что в основе онтогенеза лежит реализация наследственной информации на всех стадиях существования в определенных условиях внешней среды.

Термин “ онтогенез” был предложен Геккелем.

Что является движущей силой онтогенеза? Этот вопрос интересовал еще ученых древности. Уже в античном мире существовало два противоположных взгляда на причины, лежащие в основе индивидуального развития. Знаменитый врач Древней Греции Гиппократ полагал, что в яйце или в теле матери, должен находиться маленький, но полностью сформированный организм. Такие убеждения позже стали называться преформизмом. В основе преформизма лежали метафизические представления о том, что в онтогенезе никакого развития нет, а происходит только развертывание и количественное увеличение уже заранее предшествующих частей организма.

Преформисты спорили только о том, где именно находится этот организм – в женском или мужском начале.

Преформисты, считавшие, что зародыш преформирован в яйце, получили название овистов. После открытия в 1677 году Левенгуком сперматозоидов преформисты, полагавшие, что зародыш заложен в мужском начале, стали искать его в головке спермиев. Известны изображения сперматозоида с находящимся в нем маленьким человечком – гомункулусом. Преформисты этого направления получили название анималькулистов. Причины появления уродств они объясняли тем, что между сперматозоидами перед вхождением в яйцо происходят “ драки” и некоторые зародыши при этом лишаются отдельных частей тела.

Противоположные взгляды, согласно которых организм развивается из гомогенной массы, впервые высказанные еще Аристотелем, в дальнейшем получили развитие и название эпигенеза. По этой теории мать дает материю, а отец – источник развития, движения (душа). Эти взгляды, по существу, были также метафизичны. Не учитывалось, что каждое поколение исторически связано с предшествующими, отрицалась преемственность между поколениями. Однако для своего времени эпигенетические воззрения были прогрессивными, так как утверждали идею развития. Спор между преформистами и эпигенетиками сыграл положительную роль в развитии эмбриологии.

Несостоятельность этих теорий показывают данные исследований русского ученого Бэра, который первым увидел под микроскопом содержимое яйца и указал на его неоднородность.

Он доказал, что всякое развитие состоит в преобразовании более простых структур в более сложные. Этот процесс называется дифференцировкой.

Начальным этапом дифференцировки является ооплазматическая сегрегация – разделение цитоплазмы яйца на участки с различными свойствами, которое начинается еще до оплодотворения.

2. Периодизация онтогенеза

I. Предзиготный (предзародышевый) – включает процесс гаметогенеза и оплодотворения.

II.Эмбриональный включающий в себя стадию зиготы, дробления, гисто-

иорганогенез. Окончание эмбрионального периода связано с различными моментами развития при разных типах онтогенеза: при личиночном – с выходом из яйцевых оболочек, при неличиночном – с выходом из зародышевых оболочек, при внутриутробном – с моментом рождения.

III.Постэмбриональный период

1)Ювенильный;

2)Зрелый;

3)Старость;

Процесс гаметогенеза делится на две части – овогенез и сперматогенез. Овогенез – образование яйцеклеток – женских половых клеток,

сперматогенез – образование сперматозоидов – мужских половых клеток. Незрелые половые клетки – сперматогонии размножаются безгранично.

Овогонии утрачивают способность к делению еще в эмбриональный период, до рождения девочки. К моменту рождения у нее 1 млн. овогоний, к периоду половозрелости – 300000 и количество их постепенно уменьшается с возрастом.

Яйцеклетка – неподвижна, содержит питательные вещества необходимые для развития зародыша, покрыта оболочками.

Зрелый сперматозоид состоит из головки, шейки, средней части, хвоста. Головка представлена почти исключительно ядром, которое окружено тонким слоем цитоплазмы. В цитоплазме находится акросома, состоящая из компактной массы над ядром и мембраны. Ей принадлежит большая роль в обеспечении проникновения сперматозоида в ядро при оплодотворении. В шейке содержатся две центриоли. Средняя часть сперматозоида почти полностью занята митохондриями. Они обеспечивают энергией их двигательную активность. Хвост (жгутик) служит органом движения.

Оплодотворение – соединение сперматозоида с яйцеклеткой, в результате чего образуется зигота. Важнейшими этапами оплодотворения являются:

1)проникновение сперматозоида в яйцеклетку;

2)активация в яйце синтетических процессов;

3)восстановление диплоидного набора хромосом;

В результате контакта со сперматозоидом происходит активация яйца или кортикальная реакция, имеющая морфологические и биохимические проявления. Проникновение сперматозоида в яйцеклетку осуществляется благодаря акросомной реакции.

При контакте с яйцом оболочка акросомы разрушается, из нее выбрасывается акросомная нить, выделяющая фермент, растворяющий оболочку яйцеклетки и