Журнал неврологии и психиатрии / 2008 / NEV_2008_12_06

ЛЕЧЕНИЕ НЕРВНЫХ И ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Антидепрессанты первых поколений в современной терапии депрессии

М.Ю. ДРОБИЖЕВ

First generation antidepressants in the current treatment of depression

M.YU. DROBIZHEV

Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

Целью настоящего ретроспективного (по историям болезни) исследования было выявление предпочтений практических врачей относительно назначения разных антидепрессантов первых поколений (АПП) при различных клинических типах депрессий. Были изучены 334 случая депрессий (у 201 женщины и 133 мужчин). В числе их были следующие варианты депрессий: витальная (16 наблюдений), тревожная (64), ипохондрическая (74), апатическая (71), астеническая (13), анестетическая (17), ананкастическая (19), истерическая (51), с соматическими эквивалентами (9). Было установлено, что амитриптилин и имипрамин назначаются при самых разных депрессивных состояниях, кломипрамин — более часто при ананкастических депрессиях, а мапротилин — при анестетических. При выборе антидепрессанта практикующие врачи ориентируются на существующую эмпирическую схему, соответствующую общим представлениям о соотношении между психопатологическими проявлениями и действием психотропных средств на уровне клеточного обмена (дефицита) моноаминов (дофамина, серотонина, норадреналина). Но при этом кломипрамин и мапротилин воспринимаются врачами более селективными антидепрессантами, нежели они являются таковыми; мапротилин используется недостаточно. В заключение автор подчеркивает необходимость повышения уровня знаний врачей о возможностях применения АПП с учетом механизмов их действия.

Ключевые слова: антидепрессанты первых поколений, типы депрессии, лечение.

An aim of the present retrospective (based on medical hystories) study, was to specify the choice of different antidepressants of first generations (AFG) by practical physicians for treatment of different types of depressions. Three hundreds and thirty-four cases (201 female, 133 male) have been studied. The sample included the following types of depression: vital (16 patients), anxious (64), hypochondriac (74), apathic (71), asthenic (13), anesthetic (17), anankastic (19), hysteric (51) and with somatic equivalents (9). It has been found that amitryptiline and imipramine are prescribed in the various depressive states, clomipramine is more often used in anankastic depressions and maprotiline — in anesthetic depressions. When choosing an antidepressant, practical physicians follow the current empiric scheme corresponding to general ideas on the correlation between psychopathological presentations and action of psychotropic drugs on the level of cell metabolism (deficit) of monoamines (dopamine, serotonin, noradrenalin). Moreover, physicians consider clomipramine and maprotiline as more selective antidepressants as they really are; the use of maprotiline is not enough. In conclusion, the author emphasizes the necessity of increasing the knowledge of physicians about possibilities of using AFG taking into account mechanisms of their action.

Key words: antidepressants, depression, treatment.

Несмотря на большое количество современных тимоаналептиков, антидепрессанты первого поколения (АПП): имипрамин, амитриптилин, кломипрамин, мапротилин, до настоящего времени остаются наиболее восстребованными во многих странах [51], включая Россию. Значительное число сравнительных исследований [13, 31, 35, 57], в которых была проанализирована эффективность современных антидепрессантов и АПП, не смогли убедить в их равной эффективности ни врачей, ни ученых [52]. Следует, однако, признать, что АПП эффективнее современных антидепрессантов при лечении тяжелых депрессий [8, 41, 56]. Так, С. Barbui и соавт. [11] установили, что амитриптилин наиболее эффективен при лечении в стационаре. В сложившейся ситуации большую роль могли бы сыграть исследования, выполненные в соответствии с требованиями современной «доказательной медицины», опирающейся на данные многоцентровых контролируемых исследований. Однако таких данных существует поразительно мало [16, 17]. Указанные обстоятельства делает особенно актуальной проблему адекватного использования АПП в клинических условиях, тем более что действие самих АПП оценивается по разному. Так, в некоторых руководствах [3] указывается, что все АПП сходны по своим психофармакологическим свойствам, и выбор конкретного препарата обусловливается характером его побочных эффектов. Но большинство авторов придерживается иных взглядов, считается, что отдельные АПП по своим терапевтическим свойствам существенно различаются.

© М.Ю. Дробижев, 2008

Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova 2008;108:12:32—38

Необходимо отметить, что в отечественной клинической психиатрии в отношении антидепрессантов разработаны более четкие рекомендации по их применению. Примером тому может служить классификация С.Н. Мосолова [1], касающаяся разных антидепрессантов (включая АПП), позволяющая ранжировать их по силе тимоаналептического, антифобического, анксиолитического, стимулирующего, седативного эффектов [1].

Два последних эффекта нередко определяют назначение антидепрессантов (включая АПП) больным с депрессиями. Так, препараты со стимулирующим действием предпочтительнее при лечении депрессивных состояний с преобладанием явлений идеаторного и моторного торможения (трудности сосредоточения, концентрации внимания, замедленность реакций, движений, инертность, утрата спонтанной активности). Напротив, антидепрессанты (включая АПП) с седативным эффектом показаны при депрессиях, в структуре которых выражены симптомы тревоги (беспочвенное неопределенное волнение, предчувствие опасности, грозящей катастрофы с ощущением внутреннего напряжения, боязливого ожидания; может осознаваться как беспредметное беспокойство). Позднее были выделены тимоаналептики, не обладающие ни седативным, ни стимулирующим действием

— антидепрессанты сбалансированного действия [2]. Считается, что они могут использоваться при промежуточных по отношению к охарактеризованным выше или недостаточно дифференцированных депрессивных состояниях.

Недавно был предложен [4] новый подход к назначению антидепрессантов при депрессиях. Он основан на том, что все антидепрессанты вне зависимости от их механизма действия эффективны при депрессивных состояниях, протекающих с явлениями гиперестезии, или позитивной аффективности (тоской, виталь-

32	ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 12, 2008

ной тревогой, идеями малоценности, греховности, ущерба, суицидальными мыслями, ипохондрическими идеями). Но выбор препарата зависит от тяжести состояния. При тяжелой депрессии предпочтительны АПП, тогда как при легких депрессивных состояниях и депрессий средней тяжести можно использовать препараты новых поколений. Последние, в отличие от АПП, также эффективны при лечении депрессий с явлениями гипоили анестезией (болезненным бесчувствием — anaesthesia psychica dolorosa, явлениями моральной анестезии, депрессивной девитализации, апатией, ангедонией, астенией). Наконец, в качестве отдельной модели выделяется психофармакотерапия атипичных депрессивных расстройств (смешанные состояния, депрессии коморбидные с психопатологическими образованиями неаффективных регистров, например, обсессивно-фобическими расстройствами). При этих состояниях значение придается не столько выбору антидепрессантов, сколько психофармалогическим препаратам других групп — антипсихотиков, бензодиазепинов, нормотимиков.

Целью настоящего исследования было уточнение показаний для назначения АПП при разных типах депрессий с учетом дозы, способов введения и клинических особенностей депрессивных состояний.

Материал и методы

Исследование было проведено в отделе пограничной психической патологии и психосоматических расстройств Научного центра психического здоровья РАМН (рук. — акад. РАМН А.Б. Смулевич). По своему характеру оно было ретроспективным (по историям болезни).

В анализ вошли 334 больных, 201 женщина и 133 мужчины, средний возраст которых был 37,2±12,3 года.

Среди пациентов преобладали (171 человек; 51,2%) больные с различными аффективными расстройствами; биполярное аффективное расстройство диагностировано в 15 случаях, рекуррентное в — 25; кратковременные депрессивные эпизоды, относящиеся к рекуррентной депрессии в период обследования, имели место у 17 больных; циклотимия — у 35; типичные депрессивные эпизоды — у 23; дистимия — у 28 и кратковременное расстройство адаптации — у 28.

У части пациентов депрессивные состояния отмечались в структуре шизофрении. При этом шизотипные расстройства были у 78, параноидная шизофрения — у 16, шизоаффективное состояние — у 3.

Депрессии, коморбидные паническому расстройству были у 36 больных, обсессивно-компульсивному — у 6 и расстройствам личности — у 24.

Что касается клинической картины депрессий у наблюдавшихся пациентов, то она была различной, представляя собой почти весь спектр депрессивных состояний. Были диагностированы следующие их типы: витальная, тревожная, ипохондрическая, апатическая, астеническая, анестетическая (депресонализационная), ананкастическая, истерическая, депрессия с соматическим эквивалентом. При этом депрессивные состояния с явлениями позитивной и негативной аффективности были в нашей практике представлены примерно с равной частотой.

Витальная депрессия выявлена в 16 наблюдениях. Это депрессивное состояние определяется беспричинным пессимизмом, унынием, подавленностью, тоской, чувством вины и др. Такие расстройства отмечаются на протяжении всего дня, иногда они не столь стойки и продолжительны. В последнем случае чувство тоски может проявляться периодически на протяжении дня, в виде кратковременных эпизодов (приступов). Характерна также заниженная самооценка с представлениями о собственной никчемности, непригодности к профессиональной деятельности или семейной жизни. Причем все эти признаки наиболее выражены в утренние часы.

Тревожные депрессии верифицированы в 64 случаях. Наряду с подавленностью такие депрессивные состояния проявляются симптомами тревоги. В одних случаях на первом плане внутреннее напряжение, неопределенное беспокойство («неясная угроза

нависла в воздухе», «что-то должно произойти»), иногда ощущаемое физически как внутренняя дрожь, трепет и не находящее конкретных причин и объяснений (свободно плавающая, генерализованная тревога). В других — доминируют опасения воображаемого или угрожающего несчастья, неуверенность в завтрашнем дне, страх неожиданных, непредвиденных событий («тревога вперед»), либо тревожные сомнения в своевременности или правомерности уже совершенных поступков, обоснованности собственных действий («тревога назад»). У пациентов в позднем возрасте явления тревоги достигают степени ажитации со стонами, причитаниями. Тревога часто сочетается с симптоматикой, отражающей заострение преморбидных личностных черт (обидчивость, неуживчивость, нетерпимость — «ноющие», «жалующиеся» депрессии). При этом в высказываниях больных преобладают патологически преобразованные темы одиночества, ущерба, разорения, обнищания, тяжелой болезни.

Ипохондрические депрессии верифицированы в 74 случаях. Они характеризуются тревожными опасениями за свое здоровье, ипохондрическими фобиями. Доминируют пессимистическое восприятие реальной или воображаемой соматической патологии, гипертрофированная оценка ее социальных (инвалидизация) и медицинских (неблагоприятный или вовсе летальный исход) последствий, бесперспективности лечения. Характерен страх смерти, возникновения или обострения тяжелого заболевания. Беспокоит возможность оказаться в ситуации, исключающей доступ к медицинской помощи. Обостренное самонаблюдение с тщательной регистрацией малейших признаков телесного неблагополучия заставляет воспринимать даже преходящие болевые ощущения как признак надвигающей катастрофы и сопровождаются дурными предчувствиями, связанными с утратой здоровья.

Апатические депрессии (71 наблюдение) проявляются снижением побуждений с падением жизненного тонуса. Сохраняющаяся активность отчасти маскирует наступивший изъян (внешне образ жизни и характер деятельности существенно не меняются), но все поступки как бы утрачивают внутренний смысл, совершаются по необходимости, «через силу». Доминирует чувство отрешенности от прежних желаний, безучастности ко всему окружающему и собственному положению, отсутствие заинтересованности в результатах своей деятельности. В более выраженных случаях утрата побуждений сопряжена с заметным обеднением мимики, монотонностью речи, выраженной замедленностью движений. Чувство отрешенности от прежних желаний, сопровождается ощущением нарастающей безысходности, мрачной угнетенности.

Астенические депрессии верифицированы в 13 случаях. Наряду с пессимизмом, чувством бесперспективности, подавленностью, они характеризуются повышенной истощаемостью, жалобами на физическое бессилие, утрату энергии, «изношенность». Любая деятельность сопряжена с необходимостью преодоления слабости и не приносит удовлетворения. Чувство усталости отличается стойкостью и отсутствием связи с нагрузкой. Слабость возникает даже при незначительном усилии. Любая работа сопровождается повышенной истощаемостью. При этом имеет характерный для депрессии суточный ритм с большей выраженностью усталости в утренние часы (сразу после ночного сна). Отмечаются признаки раздражительной слабости и астенической гиперестезии — повышенной чувствительности к сенсорным стимулам с непереносимостью внешних раздражителей (громких звуков, яркого света и т.д.).

Анестетические (деперсонализационные) депрессии (17 наблюдений) проявляются отчуждением эмоций, распространяющимся на межличностные отношения и явления внешнего мира. В выраженных случаях это отчуждение приобретает черты болезненного бесчувствия (anaesthesia psychica dolorosa) в виде мучительного ощущения полной утраты эмоций (нет ни настроения, ни желаний, ни чувств к родственникам, даже к собственным детям). Происходящее вокруг не находит отклика в душе, все кажется измененным, неестественным, чужим, отдаленным. Доминирует чувство утраты эмоциональной сопричастности c внешним миром, «существования за преградой».

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 12, 2008

33

ЛЕЧЕНИЕ НЕРВНЫХ И ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Вболее легких случаях явления деперсонализации ограничивается ощущениями «неистинности эмоций» с жалобами на приглушенность чувств. Характерна неудовлетворенность собственной психической деятельностью, гипертрофированные жалобы на утрату способности к логическому мышлению, установлению последовательных связей между событиями, усвоению элементарного смысла вещей. Хотя уровень таких расстройств неглубокий, на первый план выдвигаются опасения необратимости изменений умственной деятельности.

Вклинической картине ананкастических депрессий (19 наблюдений) наряду со сниженным настроением доминируют навязчивости (обсессии), которые представлены идеями малоценности и самообвинения, неотступными мыслями о самоубийстве.

Врамках этих депрессий манифестируют также контрастные, сочетающиеся с яркими образными представлениями, опасения утратить над собой контроль, нанести себе вред, совершить социально неприемлемое действие или криминальный поступок.

Истерические депрессии (51 наблюдение) отличаются чертами театральности, нарочитости, а иногда и карикатурности. Обращает на себя внимание склонность к драматизации собственного страдания. Жалобы на сниженное настроение сопровождаются рыданиями, стонами, заламыванием рук, обмороками. Стремление привлечь внимание окружающих нередко сопровождается демонстративным аутодеструктивным поведением (поверхностные порезы, царапины и т.п.) с угрозами или даже попытками покончить с собой («суицидальный шантаж»). На первый план выступают также конверсионные расстройства, включающие патологические ощущения «гвоздя» или «иглы» в сердце, «обруча», охватывающего голову, «комка в горле», жжения или онемения на различных участках кожи, судорог и т.д.

При депрессиях, проявляющихся соматическими эквивалентами (9 наблюдений), симптомы патологически сниженного настроения носят чрезвычайно стертый характер. На первом плане внезапно наступившая бессонница, резкое снижение аппетита и/ или утрата либидо. Противоположный вариант характеризуется повышенной сонливостью, аппетитом (иногда с влечением к богатой углеводами пищи).

Во время пребывания в стационаре больные принимали в среднем 3,3 разных антидепрессанта, дозы которых приведены в табл. 1.

Всем пациентам назначались те или иные АПП или их сочетание. Так, амитриптилин назначался в 150 случаях (из них per os — 88, в/м — 28, в/в кап. — 7, per os и в/м — 17, per os и в/в кап.

— 10), имипрамин — в 233 (из них per os — 40, в/м — 9, в/в кап.

— 157, per os и в/м — 4, per os и в/в кап. — 16, в/м и в/в кап. — 7), кломипрамин — в 99 (из них per os — 69, в/м — 1, в/в кап. — 9, per os и в/м — 4, per os и в/в кап. — 16), мапротилин — в 166 (из них per os — 99, в/в кап. — 29, per os и в/в кап. — 38).

Из остальных антидепрессантов использовали пиразидол (17 наблюдений), пароксетин (146 случаев), флуоксетин (30 наблюдений), циталопрам (66 случаев), сертралин (27 наблюдений), флувоксамин (47 случаев), миансерин (19 наблюдений), миратазапин (80 случаев), тианептин (38 наблюдений).

В настоящем сообщении использованы данные по сопоставлению (с помощью критерия χ2) долей больных различными депрессиями, принимавших АПП или не лечившихся этим антидепрессантом. Очевидно, что если пациенты с тем или иным депрессивным состоянием чаще оказываются среди тех, кто получает антидепрессант из группы АПП, нежели среди тех, кто его не принимает, можно сделать вывод о том, что рассматриваемому АПП явно отдается предпочтение при проведении терапии определенной депрессии. Напротив, если доли больных с любым аффективным (депрессивным) расстройством сопоставимы среди лечившихся АПП и не принимавших этот препарат, то этот антидепрессант одинакового охотно назначается при всех анализируемых синдромах.

Результаты

Было установлено, что врачи прибегали к назначению амитриптилина при самых разных депрессивных состояниях (табл. 2). Сходным образом врачами применялся и имипрамин (см. табл. 2). Что касается двух других АПП, то несмотря на то, что они также достаточно часто назначались при разных депрессиях, здесь выявилась определенная предпочтительность. Так, кломипрамин более часто применялся при ананкастических депрессиях (см. табл. 2). Среди больных, лечившихся кломипрамином, 16,2% страдали такой депрессией. У пациентов, не получавших этот антидепрессант, ананкастические депрессивные состояния отмечены лишь в 1,3% случаев (p=0,0001). Некоторые особенности применения были выявлены и при использовании мапротилина (см. табл. 2). Они касались его предпочтительного применения при анестетической депрессии. Так, среди лечившихся этим антидепрессантом более чем в 4 раза чаще (8,4% против 1,8%; p=0,002), чем у больных, не принимавших этот препарат встречаются анестетические депрессии.

Обсуждение

Очевидно, что реальный выбор АПП практикующими психиатрами лишь в некоторых чертах сходится с имеющимися в отношении них рекомендациями. В частности, это касается использования кломипрамина для лечения ананкастических депрессивных состояний. Между тем психиатры явно отдают предпочтение имипрамину, над амитриптилином (возможно, однако,

Таблица 1. Число больных, принимавших антидепрессант и их суточные дозы

	Антидепрессант	Число больных		Дозы, мг
			средние	мин.	макс.
	Амитриптилин	150	81,5	12,5	400
	Имипрамин	233	125,6	25	325
	Кломипрамин	99	129,0	25	300
	Мапротилин	166	138,3	25	350
	Пиразидол	17	142,7	50	450
	Пароксетин	146	51,1	20	80
	Флуоксетин	30	43,8	20	80
	Циталопрам	66	48,9	20	80
	Сертралин	27	179,7	75	300
	Флувоксамин	32	218,8	50	600
	Миансерин	19	67,5	30	120
	Миртазапин	80	39,7	15	105
	Тианептин	38	42,7	25	75

34	ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 12, 2008

Таблица 2. Доля пациентов, лечившихся разными АПП

				Амитриптилин					Имипрамин
	Тип депрессии	лечились		не лечились			лечились		не лечились
		(n=150)		(n=184)		p	(n=233)		(n=101)			p
		абс.	%	абс.	%		абс.	%	абс.	%
	Витальная (n=16)	10	6,7	6	3,3	0,19	10	4,3	6	5,9		0,58
	Тревожная (n=64)	31	20,7	33	17,9	0,57	41	17,6	23	31,1		0,30
	Апатическая (n=71)	31	20,7	40	21,7	0,89	51	30,7	20	22,8		0,77
	Астеническая (n=13)	3	2,0	10	5,4	0,15	10	4,3	3	3,0		0,76
	Анестетическая (n=17)	7	4,7	10	5,4	0,80	14	6,0	3	3,0		0,22
	Ипохондрическая (n=74)	30	20,0	44	23,9	0,43	51	21,9	23	22,8		0,89
	Ананкастическая (n=19)	7	4,7	12	6,5	0,64	12	5,2	7	6,9		0,61
	Истерическая (n=51)	27	18,0	24	13,0	0,22	37	15,9	14	13,9		0,74
	Соматические эквиваленты	4	2,7	5	2,7	1,00	7	3,0	2	2,0		0,73
	(n=9)
	Таблица 2 (продолжение)
				Кломипрамин					Мапротилин
	Тип депрессии	лечились		не лечились			лечились		не лечились
		(n=99)		(n=235)		p	(n=166)		(n=168)			p
		абс.	%	абс.	%		абс.	%	абс.	%
	Витальная (n=16)	5	5,1	11	4,7	1,00	11	6,6	5	3,0		0,13
	Тревожная (n=64)	19	19,2	45	19,2	1,00	26	15,7	38	22,6		0,13
	Апатическая (n=71)	16	16,2	55	23,4	0,15	33	19,9	38	22,6		0,59
	Астеническая (n=13)	2	2,0	11	4,7	0,36	6	3,6	7	4,2		1,00
	Анестетическая (n=17)	6	6,1	11	4,7	0,59	14	8,4	3	1,8		0,002
	Ипохондрическая (n=74)	19	19,2	55	23,4	0,47	38	22,9	36	21,4		0,79
	Ананкастическая (n=19)	16	16,2	3	1,3	0,0001	6	3,6	13	7,7		0,16
	Истерическая (n=51)	12	12,1	39	16,6	0,40	26	15,7	25	14,9		0,88
	Соматические эквиваленты	4	4,0	5	2,1	0,46	6	3,6	3	1,8		0,09
	(n=9)

Соотношение дефицита моноаминов и психопатологических явлений по S. Stahl [51].

это отражает предпочтения врачей, работающих в учреждении, где проводилась работа). Вместе с тем укажем, что оба рассматриваемых АПП, используются при всех учитывавшихся депрессивных синдромах (включая депрессии как с тревогой, так и идеомоторным торможением). И это несмотря на то, что имипрамин и амитриптилин находятся на противоположных концах классификации тимоаналептиков со стимулирующим — седативным эффектами. Кроме того, все АПП назначаются как при депрессиях с позитивной, так и негативной аффективностью. Причем один из АПП (мапротилин) вообще явно предпочитается при ле-

чении анестетических депрессий. Между тем, в их структуре преобладают явления негативной аффективности.

Очевидно при выборе антидепрессанта для лечения депрессии, практикующие психиатры ориентируются на подобранную ими эмпирически схему. Если обратиться к литературе, то можно предположить, что в основных своих чертах эта схема соответствует гипотезе о соотношении между психопатологическими состояниями, дефицитом моноаминов в головном мозге и действием психотропных средств [50, 51]. На рисунке эта гипотеза приведена в соответствии с представлениями S. Stahl [51]. Согласно этой гипотезе в основе клинических проявлений психических расстройств лежит недостаточность биогенных аминов. Так, с дефицитом норадреналина связана манифестация трудностей с концентрацией внимания, «дефицит» рабочей памяти, замедление информационных процессов, гипотимия, моторная заторможенность, утомляемость, боли; серотонина — гипотимия, тревога, приступы паники, фобии, обсессии и компульсии, пищевой крейвинг, булимия, боли; дофамина — ангедония, апатия, аспонтанность, уплощенный аффект, эмоциональная отгороженность, затрудненное абстрактное мышление, нарушения внимания.

Можно видеть, что симптомы депрессии связаны прежде всего с недостаточностью норадреналина и серотонина и в меньшей степени дофамина. Между тем все антидепрессанты (как АПП, так и традиционные) обладают способностью восполнять дефицит перечисленных биогенных аминов [51]. В соответствии с действием антидепрессанта на один, два или три моноамина различают препараты селективного, двойного и тройного действия [51]. Причем чем большее число моноаминов включено в механизм действия препарата (тимоаналептики «тройного» действия), тем большую эффективность демонстрирует тимоаналеп-

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 12, 2008

35

ЛЕЧЕНИЕ НЕРВНЫХ И ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

тик. В тоже время препараты селективного действия обладают большей избирательной клинической активностью и имеют явное превосходство в переносимости. Препараты двойного действия, представляют собой сочетание рассматриваемых свойств: эффективности и переносимости.

В настоящее время принято считать, что такие АПП, как амитриптилин и (в меньшей степени) имипрамин и являются типичными тимоаналептиками тройного действия, восполняющими дефицит норадреналина и серотонина, а также (хотя и в меньшей степени) дофамина. Остальные АПП являются более селективными препаратами. Так, кломипрамин рассматривается в качестве антидепрессанта двойного действия, восполняющего дефицит как норадреналина, так и серотонина [26]. Считается, однако, что в отношении обмена последнего, он действует эффективнее [51]. Что же касается мапротилина, то этот АПП восполняет в первую очередь дефицит норадреналина [51].

Если теперь вновь обратиться к материалам проведенного анализа, то можно видеть, что психиатры используют имипрамин и амитриптилин в качестве препаратов широкого спектра действия, возможно вполне сознательно рассчитывая на то, что механизм действия этих АПП позволяет им использовать вне зависимости от психопатологической картины депрессии. Напротив, при применении кломипрамина врачи явно ориентируются на наличие у больного специфического синдрома-мишени. Этой мишенью для антидепрессанта являются ананкастические (протекающие с выявлением обсессий) депрессии, механизм формирования которых (по крайней мере, гипотетически) связан с дефицитом серотонина.

Несмотря на очень частое использование мапротилина, у практикующих психиатров явно существует представление о наличии и у этого препарата синдрома-мишени — анестетических депрессивных состояний. С учетом того, что в структуре этих депрессий, много симптомов, напоминающих нарушения мышления, связанных с дефицитом норадреналина (жалобы на утрату способности к логическому мышлению, установлению последовательных связей между событиями, усвоению элементарного смысла вещей), очевидно, что врачи «делают ставку» на норадренергическую активность антидепрессанта.

Таким образом, реальная практика использования АПП по крайней мере при депрессиях, вполне лежит в русле современных представлений о соотношениях между характером нарушений обмена моноаминов и клиническими проявлениями психических расстройств. Вместе с тем, кломипрамин и мапротилин явно воспринимаются более селективными антидепрессантами, нежели являются таковыми. Действительно, если еще раз обратиться к представлениям о соотношении дефицита биогенных аминов и психопатологией, можно видеть, что эти АПП (с учетом их механизма действия) могут использоваться при лечении депрессивных состояний гораздо шире. Так, серотонинергические свойства кломипрамина могут быть востребованы при лечении тревожных депрессий. С учетом того, что это антидепрессант двойного действия, тимоаналептик вполне показан при депрессиях, протекающих с выявлением болей (ипохондрических, истерических и т.д.), равно как и астении. Норадренергические свойства мапротилина могут использоваться при астенических депрессивных состояниях, а также любых аффективных (депрессивных) расстройствах с выраженной психомоторной заторможенностью. Но почему же это не происходит?

Данные литературы, позволяют ответить на представленный вопрос. Выясняется, что существует значительный информационный крен в пользу сведений об избирательном серотонинергическом действии кломипрамина. Так, база данных PubMed национальной медицинской библиотеки США1 за 2005—2007 гг., содержит 47 ссылок на публикации (учитывались клинические исследования, редакторские колонки, мета-анализы, практические руководства, рандомизированные контролируемые работы, а также обзоры), в названии которых или резюме, содержится «кломипрамин» и сообщается о его клиническом применении.

1 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez).

В 16 из этих ссылок представлены сведения о лечении обсессивнокомпульсивных расстройств (ОКР) и нарушений обсессивного спектра [12, 14, 18—20, 23—25, 32, 34, 38—40, 44, 46, 47]. Еще в 4 сообщается о терапии тревожных расстройств [10, 22, 37, 50]. Сюда следует добавить еще 5 публикаций [6, 9, 43, 54, 55], в которых сообщается о возможности клинического использования другого преимущественно серотонинергического свойства кломипрамина — вызывать задержку эякуляции, способствуя, таким образом, купированию преждевременного семяизвержения. В то же время клиническим данным, касающимся норадренергических свойств кломипрамина посвящено всего 9 исследований [10, 15, 28, 29, 42, 45, 48, 49, 53]. Причем депрессия находится в центре внимания всего 4 статей [10, 15, 42, 49].

Кломипрамин действительно является одним из наиболее эффективных средств для лечения ОКР, в том числе, и у детей. Более того, сама возможность использования антидепрессанта для лечения психического расстройства послужила основанием для создания серотониновой гипотезы формирования ОКР [51]. Кломипрамин занимает заметное место и при лечении тревожных расстройств. Так, еще в 80-х годах прошлого столетия этот препарат рассматривался в качестве медикаментозного средства первого выбора при лечении панического расстройства [36], включая случаи, осложненные агорафобией [27], а также самой агорафобии [7, 30]. Высокая эффективность кломипрамина в этих случаях рассматривается в качестве подтверждения важнейшей роли нарушения обмена серотонина при формировании тревожных расстройств [51].

Не подвергая сомнению серотонинергическую активность этого антидепрессанта следует все же подчеркнуть, что данный препарат относится к тимоаналептикам двойного действия. В исследованиях на животных, выполненных с использованием микродиализа, было показано, что кломипрамин вызывает в головном мозге прирост концентрации как серотонина, так и норадреналина [33]. Причем этот эффект под влиянием рассматриваемого АПП был более гармоничным, нежели при использовании современных антидепрессантов двойного действия. Столь же выраженное действие оказывает дулоксетин, в то время как милнаципран даже при использовании очень высоких доз обеспечивает лишь очень умеренный прирост концентрации указанных моноаминов, а венлафаксин обеспечивает незначительный прирост концентрации моноаминов.

Возвращаясь к результатам проведенного исследования, укажем, что в число зарегистрированных в России показаний к применению кломипрамина входят как расстройства, связанные с нарушением обмена серотонина (обсессивно-компульсивные синдромы у взрослых и детей; фобии; ночной энурез), так и серотонина и норадреналина (депрессии различной этиологии и хронические болевые синдромы), при этом тимоаналептик воспринимается скорее в качестве селективного серотонинергического препарата [5]. Что касается депрессий, то имеются в виду эндогенные, реактивные, невротические, органические, маскированные, инволюционные формы депрессии; депрессия у больных шизофренией и психопатиями; депрессивные синдромы, возникающие в старческом возрасте; депрессивные состояния, обусловленные хроническим болевым синдромом или хроническими соматическими заболеваниями, а также реактивные депрессии.

Переходя к причинам недостаточно полного использования свойств мапротилина, укажем, что они лежат не только в информационной плоскости, но и в свойствах самого препарата. Как уже упоминалось выше, мапротилин оказывает выраженное и селективное действие на обмен норадреналина, повышая его концентрацию в межсинаптической щели [5, 51]. Но этот антидепрессант обладает и умеренно выраженными антихолинергическими свойствами и ингибирующей активностью в отношении гистаминовых H1-рецепторов, с чем связаны ряд побочных эффектов (седация, сонливость, ухудшение внимания) [5, 51]. Последние, могут маскировать способность препарата купировать при депрессии расстройства связанные с дефицитом норадреналина — трудности концентрации внимания, дефицит рабочей памяти, замедление информационных процессов, моторная за-

36	ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 12, 2008

торможенность, утомляемость. В связи с этим у врачей, пытающихся эмпирически найти наиболее подходящую терапевтическую нишу для мапротилина, естественно возникают определенные сложности, которые отчасти обусловливают тот факт, что этот антидепрессант не получает должной клиничесткой оценки. Ситуация еще более усугубляется вследствие отсутствия необходимой информации о механизме действия, особенно в клиническом аспекте. Достаточно указать, что с 1975 по 2007 гг. база данных PubMed содержит всего 221 ссылку на публикации (учитывались клинические исследования, редакторские колонки, метаанализы, практические руководства, рандомизированные контролируемые работы, а также обзоры), в названии которой или резюме, содержится «мапротилин». Для сравнения та же база данных содержит 1320 аналогичных ссылок об имипрамине, 1185

—об амитриптилине, 686 — о кломипрамине.

Вэтом отношении определенные значения имеют показания для назначения мапротилина: эндогенные и инволюционные депрессии; психогенные, реактивные и невротические депрессии, депрессия истощения; соматогенные депрессии; маскированные депрессии; менопаузная депрессия. При характеристике депрессивных нарушений настроения, предусмотрено уточнение, касающееся особенностей депрессий, которые могут характеризоваться тревожностью, дисфорией, раздражительностью,

апатией (особенно в пожилом возрасте); жалобами психосоматического или соматического характера. Заметим, что в таких показаниях доминируют термины, которые не вполне соответствуют современным классификациям психических расстройств (например в МКБ-10). Что же касается симптоматических (синдромальных) характеристик, то они практически никак не соотносятся с рассмотренными выше психопатологическими состояниями в аспекте их сопряженности с дефицитом в ЦНС моноаминов (в первую очередь норадреналина).

Таким образом, результаты настоящего исследования свидетельствуют о необходимости повышения уровня знаний врачей, относительно механизмов действия АПП и связанных с ними особенностей их клинического применения. В первую очередь в специальном освещении нуждаются такие АПП, как кломипрамин и мапротилин. При выборе терапии следует помнить, что кломипрамин вызывает гармоничный содружественный прирост концентрации и серотонина и норадреналина в головном мозге; мапротилин является антидепрессантом «двойного действия» и показан при депрессиях, протекающих с болевым синдромом (ипохондрических, истерических и т.д.), равно как и астении, а также любых аффективных (депрессивных) расстройствах с выраженной психомоторной заторможенностью.

ЛИТЕРАТУРА

1.Мосолов С.Н. Клиническое применение современных антидепрессантов. Ст-Петербург 1995; 568.

2.Мосолов С.Н. Клиническое применение современных антидепрессантов. РМЖ 2005; 13: 12: 852—857.

3.Пайс Р., Шейдер Р. Учебник психиатрии. Глава 22. Депрессия http:// max.1gb.ru/psy/psy-book22.shtml.

4.Смулевич А.Б., Сыркин А.Л., Дробижев М.Ю., Иванов С.В. Психокардиология. М: МИА 2005; 784.

5.Справочник Видаль «Лекарственные препараты в России». М. http: // www.vidal.ru/vidal_main/doc_5982.htm

6.Abdollahian E., Javanbakht A., Javidi K. et al. Study of the efficacy of fluoxetine and clomipramine in the treatment of premature ejaculation after opioid detoxification. Am J Addict 2006; 15: 1: 100—104.

7.Allsopp L.F., Huitson A., Deering R.B., Brodie N.H. Efficacy and tolerability of sustained-release clomipramine (Anafranil SR) in the treatment of phobias: a comparison with the conventional formulation of clomipramine (Anafranil). J Int Med Res 1985; 13: 4: 203—208.

8.Anderson I.M. SSRIs versus tricyclic antidepressants in depressed inpatients: a meta-analysis of efficacy and tolerability. Depres Anxiety 1998; 7: Suppl 1: 11—17.

17.Danish University Antidepressant Group. Paroxetine: a selective serotonin reuptake inhibitor showing better tolerance, but weaker antidepressant effect than clomipramine in a controlled multicenter study. J Affect Dis 1990; 18: 4: 289—299.

18.Dell'Osso B., Allen A., Hollander E. Fluvoxamine: a selective serotonin reuptake inhibitor for the treatment of obsessive-compulsive disorder. Exp Opin Pharmacother 2005; 6: 15: 2727—2740.

19.Dell’Osso B., Nestadt G., Allen A., Hollander E. Serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors in the treatment of obsessive-compulsive disorder: A critical review. J Clin Psychiat 2006; 67: 4: 600—610.

20.Denys D., Fineberg N., Carey P.D., Stein D.J. Quetiapine addition in obses- sive-compulsive disorder: is treatment outcome affected by type and dose of serotonin reuptake inhibitors? Biol Psychiat 2007; 61: 3: 412—414.

21.Depont F., Rambelomanana S., Le Puil S. et al. Antidepressants: psychiatrists’ opinions and clinical practice. Acta Psychiat Scand 2003; 108: 1: 24—31.

22.Dusseldorp E., Spinhoven P., Bakker A. et al. Which panic disorder patients benefit from which treatment: cognitive therapy or antidepressants? Psychother Psychosom 2007; 76: 3: 154—161.

23.Fineberg N.A., Gale T.M. Evidence-based pharmacotherapy of obsessivecompulsive disorder. Int J Neuropsychopharmacol 2005; 8: 1: 107—129.

9.Assalian P. Guidelines for the pharmacotherapy of premature ejaculation. 24. Foa E.B., Liebowitz M.R., Kozak M.J. et al. Randomized, placebo-con- World J Urol 2005; 23: 2: 127—129. trolled trial of exposure and ritual prevention, clomipramine, and their

10.Bailly D. Efficacy of selective serotonin reuptake inhibitor treatment in children and adolescents. Pres Med 2006; 35: (9 Pt 2): 1293—1302.

11.Barbui C., Guaiana G., Hotopf M. Amitriptyline for inpatients and SSRIs for outpatients with depression? Systematic review and meta-regression analysis. Pharmacopsychiatry 2004; 37: 93—97.

combination in the treatment of obsessive-compulsive disorder. Am J Psychiat 2005; 162: 1: 151—161.

25.Fontenelle L.F., Nascimento A.L., Mendlowicz M.V. et al. An update on the pharmacological treatment of obsessive-compulsive disorder. Exp Opin Pharmacother 2007; 8: 5: 563—583.

12.Bloch M.H., Landeros-Weisenberger A., Dombrowski P. et al. Systematic re26. Gillman P.K. Tricyclic antidepressant pharmacology and therapeutic drug

view: pharmacological and behavioral treatment for trichotillomania. Biol Psychiat 2007; 62: 8: 839—846.

13.Braconnier A., Le Coent R., Cohen D. Paroxetine versus clomipramine in adolescents with severe major depression: a double-blind, randomized, multicenter trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiat 2003; 42: 1: 22—29.

14.Bruce T.O., Barwick L.W., Wright H.H. Diagnosis and management of trichotillomania in children and adolescents. Paediat Drugs 2005; 7: 6: 365— 376.

15.Chistyakov A.V., Kaplan B., Rubichek O. et al. Antidepressant effects of different schedules of repetitive transcranial magnetic stimulation vs. clomipramine in patients with major depression: relationship to changes in cortical excitability. Int J Neuropsychopharmacol 2005; 8: 2: 223—233.

16.Danish University Antidepressant Group. Citalopram: clinical effect profile in comparison with clomipramine. A controlled multicenter study. Psychopharmacology (Berl) 1986; 90: 1: 131—138.

interactions updated. Br J Pharmacol 2007; 151: 6: 737—748.

27.Gloger S., Grunhaus L., Gladic D. et al. Panic attacks and agoraphobia: low dose clomipramine treatment. J Clin Psychopharmacol 1989; 9: 1: 28—32.

28.Hazell P. Drug therapy for attention-deficit/hyperactivity disorder-like symptoms in autistic disorder. J Paediat Child Health 2007; 43: 1/2: 19— 24.

29.He L., Wu B., Zhou M. Non-antiepileptic drugs for trigeminal neuralgia. Cochrane Database Syst Rev 2006; 3: CD004029.

30.Johnston D.G., Troyer I.E., Whitsett S.F. Clomipramine treatment of agoraphobic women. An eight-week controlled trial. Can J Psychiat 1995; 40: 4: 192—199.

31.Jouvent R., Le Houezec J., Payan C. et al. Dimensional assessment of onset of action of antidepressants: a comparative study of moclobemide vs. clomipramine in depressed patients with blunted affect and psychomotor retardation. Psychiat Res 1998; 79: 3: 267—275.

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 12, 2008

37

ЛЕЧЕНИЕ НЕРВНЫХ И ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

32.Kamijima K., Aoki M. Effectiveness of paroxetine in the treatment of obses46. Simpson H.B., Franklin M.E., Cheng J. et al. Standard criteria for relapse are

sive-compulsive disorders. Exp Rev Neurother 2006; 6: 7: 945—956.

33.Koch S., Hemrick-Luecke S.K., Thompson L.K. et al. Comparison of effects of dual transporter inhibitors on monoamine transporters and extracellular levels in rats. Neuropharmacology 2003; 45: 7: 935—944.

needed in obsessive-compulsive disorder. Depress Anxiety 2005; 21: 1: 1—8.

47.Simpson H.B., Huppert J.D., Petkova E. et al. Response versus remission in obsessive-compulsive disorder. J Clin Psychiat 2006; 67: 2: 269—276.

34.Koran L.M., Aboujaoude E., Ward H. et al. Pulse-loaded intravenous clo48. Sohanpal S.K., Deb S., Thomas C. et al. The effectiveness of antidepressant

mipramine in treatment-resistant obsessive-compulsive disorder. J Clin Psychopharmacol 2006; 26: 1: 79—83.

35.Lépine J.P., Goger J., Blashko C. et al. A double-blind study of the efficacy and safety of sertraline and clomipramine in outpatients with severe major depression. Int Clin Psychopharmacol 2000; 15: 5: 263—271.

medication in the management of behaviour problems in adults with intellectual disabilities: a systematic review. J Intellect Disabil Res 2007; 51(Pt 10): 750—765.

49.Stage K.B. Orthostatic side effects of clomipramine and moclobemide during treatment for depression. Nord J Psychiat 2005; 59: 4: 298—301.

36.Liebowitz M.R. Antidepressants in panic disorders. J Psychiat (Suppl) 1989; 50. Stager S.V., Calis K., Grothe D. et al. Treatment with medications affecting

6: 46—52.

37.de Lucas-Taracena M.T., Montañés-Rada F. Swallowing phobia: symptoms, diagnosis and treatment. Actas Esp Psiquiat 2006; 34: 5: 309—316.

38.Math S.B., Janardhan Reddy Y.C. Issues in the pharmacological treatment of obsessive-compulsive disorder. Int J Clin Pract 2007; 61: 7: 1188—1197.

39.McCracken J.T., Hanna G.L. Elevated thyroid indices in children and adolescents with obsessive-compulsive disorder: effects of clomipramine treatment. J Child Adolesc Psychopharmacol 2005; 15: 4: 581—587.

40.Millet B., Jaafari N. Treatment of obsessive-compulsive disorder. Rev Prat 2007; 57: 1: 53—57.

41.Parker G. Differential effectiveness of newer and older antidepressants appears mediated by an age effect on the phenotypic expression of depression. Acta Psychiat Scand 2002; 106: 3: 168—170.

42.Petrovic M., De Paepe P., van Bortel L. Pharmacotherapy of depression in old age. Acta Clin Belg 2005; 60: 3: 150—156.

43.Piediferro G., Colpi E.M., Castiglioni F., Scroppo F.I. Premature ejaculation. 3. Therapy. Arch Ital Urol Androl 2004; 76: 4: 192—198.

44.Rapp J.T., Vollmer T.R. Stereotypy II: a review of neurobiological interpretations and suggestions for an integration with behavioral methods. Res Dev Disabil 2005; 26: 6: 548—564.

45.Sato M., Murakami M. Treatment for irritable bowel syndrome — psychotropic drugs, antidepressants and so on. Nippon Rinsho 2006; 64: 8: 1495— 1500.

dopaminergic and serotonergic mechanisms: effects on fluency and anxiety in persons who stutter. J Fluency Dis 2005; 30: 4: 319—335.

51.Stahl S.M. Essential psychopharmacology. Neuroscientific basis and practical applications. 2nd ed. NY: Cambridge University Press 2005; 601.

52.Thase M.E., Ninan P.T. New goals in the treatment of depression: moving toward recovery. Psychopharmacol Bull 2002; 36: Suppl 2: 24—35.

53.Trip J., Drost G., van Engelen B.G., Faber C.G. Drug treatment for myotonia. Cochrane Database Syst Rev 2006; 1: CD004762.

54.Waldinger M.D. Lifelong premature ejaculation: definition, serotonergic neurotransmission and drug treatment. World J Urol 2005; 23: 2: 102— 108.

55.Waldinger M.D. Premature ejaculation: definition and drug treatment. Drugs 2007; 67: 4: 547—568.

56.Wijkstra J., Lijmer J., Balk F. et al. Pharmacological treatment for psychotic depression. In: The Cochrane Library, Issue 4, 2005. Chichester, UK: John & Wiley & Sons, Ltd. Search date 2004; primary sources The Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), Medline, Embase, and hand searches of reference lists of related reviews and all identified studies.

57.Zohar J., Keegstra H., Barrelet L. Fluvoxamine as effective as clomipramine against symptoms of severe depression: results from a multicentre, doubleblind study. Hum Psychopharmacol 2003; 18: 2: 113—119.

38	ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 12, 2008