Журнал неврологии и психиатрии / 2008 / NEV_2008_12_11

Опыт применения отечественного препарата церетон у больных в остром периоде ишемического инсульта

В.И. ШМЫРЕВ, С.М. КРЫЖАНОВСКИЙ

The domestic drug cereton in the treatment of patients in the acute period of ischemic stroke

V.I. SHMYREV, S.M. KRYZHANOVSKY

Центральная клиническая больница c поликлиникой Управления делами Президента РФ, Москва

Всвязи с высокой смертностью и инвалидизацией значительной части больных после инсульта проблема цереброваскулярных заболеваний перестает быть чисто медицинской и все больше приобретает черты проблемы социальной. Особую актуальность эта проблема преобретает в России, где показатели смертности от инсульта вышли на первое место в мире [1, 7, 13]. Последнее, делает особенно важным совершенствование методов первичной профилактики развития инсульта и его лечения.

На сегодняшний день только внутривенное введение рекомбинантного тканевого активатора плазминогена (rt-PA) в острой фазе ишемического инсульта дает положительные результаты, позволяя эффективно реканализировать тромб и тем самым улучшить неврологический исход заболевания [9, 12, 15]. Однако узкое терапевтическое окно — около 3 ч и потенциально возможные геморрагические осложнения, ограничивают применение данного метода терапии. Только около 3% пациентов с инсультом получают rt-PA.

Всвязи со сказанным, в настоящее время большое внимание уделяется совершенствованию сушествующих методов лечения и поиску новых препаратов с нейропротективным эффектом [15]. Однако эффективность большинства таких препаратов, показавших положительное влияние в пилотных клинических исследованиях и в экспериментах на животных, в крупных рандомизированных исследованиях не была подтверждена. Причины этого отчасти находятся в методологических ошибках при разработке дизайна клинического исследования, отборе пациентов, дозах и длительности лечения, оценке результатов и выборе методики статистической обработки данных и наконец в недостаточно полном преклиническом исследовании соответствующих лечебных средств [9, 12]. Тем не менее развитие нейропротективного направления в терапии инсульта представляется крайне перспективным.

Основным смыслом нейропротекции является сохранение мозговой ткани до момента восстановления кровотока в результате медикаментозного воздействия или при развитии коллатерального кровотока [12]. Раннее применение нейропротективной терапии позволяет: увеличить долю транзиторных ишемических атак и малых инсультов среди острых нарушений мозгового кровообращения по ишемическому типу, значительно уменьшить размеры инфаркта мозга, удлинить период «терапевтического окна», защитить нейроны от реперфузионного повреждения [8]. В связи с неэффективностью нейропротективных препаратов, направленных на прерывание отдельных патологических процессов, возможный успех терапии инсульта может быть достигнут при использовании мультифункциональных препаратов, направленных на прерывание нескольких патофизиологических механизмов, включая редукцию эффектов, профилактику смерти клеток, стимуляцию нейрорегенерации и пластичности [15]. В этой связи, проведение пилотных наблюдений позволяет оценить эффектив-

©В.И. Шмырев, С.М. Крыжановский, 2008

Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova 2008;108:12:53—56

ность различных сочетаний препаратов и режимов дозирования и

вдальнейшем выработать тактику оптимальной терапии острого периода инсульта, эффективность которой может быть подтверждена при крупных клинических исследованиях.

Одним из перспективных направлений нейропротекции является воздействие на холиновый обмен в ЦНС как за счет препаратов — донаторов (при поступлении которых, увеличивается содержание холина), так и препаратов, обладающих антихолинэстеразным действием [4, 11].

При проведении магнитно-резонансной спектроскопии в остром периоде инсульта, выявлено достоверное снижение концентрации холина и креатинина. Восстановление уровня холина происходит ко 2-й неделе, в то время как сниженный уровень креатинина сохраняется на протяжении 3 мес от момента развития инсульта [14, 16, 17].

Препараты, содержащие глицерилфосфорилхолин, восполняют уровень холина в нейронах. Глицерилфосфорилхолин содержит 40,5% холина и трансформируется в организме в активный метаболит фосфорил-холин, проникающий через гематоэнцефалический барьер и активирующий биосинтез ацетилхолина

впресинаптических мембранах холинергических нейронов. Предварительно проведенные исследования в остром периоде ишемического инсульта показали положительное влияние больших доз (внутривенное введение в дозе 3—4 г в сутки, в течение 5 дней) на клиническую динамику симптомов поражения ЦНС, а также на память, речевые функции и психическую деятельность пациента в целом [2, 3, 6].

Цель исследования состояла в оценке терапевтического эффекта альфосцерата холина (церетон) у пациентов с ишемическим инсультом.

Материал и методы

Было проведено одноцентровое, проспективное, рандомизированное контрольно-групповое исследование.

Для лечения использовали препарат церетон производства компании «Сотекс» (Россия) в следующем режиме дозирования

— 3000 мг в сутки на протяжении острейшего периода (до 6-го дня) и по 1000 мг в течение 10 дней при внутривенном, болюсном введении. Церетон вводился внутривенно, струйно (медленно) в дозе 3000 мг в сутки на протяжении первых 6 дней от момента поступления в стационар и по 1000 мг в течение последующих 10 дней.

Критериями включения пациентов в исследования были: впервые диагностированный ишемический инсульт; возраст не моложе 65 и не старше 85 лет; внезапное возникновение очаговых симптомов, свойственных поражению как бассейна кровоснабжения сонных артерий, так и вертебрально-базилярных артерий, возникшее до суток и длительностью более 24 ч; отсутствие заболеваний, на счет которых можно было бы отнести клиническое ухудшение больного и появление неврологической симптоматики. Критериями исключения были: указания в анамнезе на ранее перенесенный инсульт; непереносимость компонентов препарата и состояние, при котором его применение противопоказано

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 12, 2008

53

КРАТКИЕ СООБЩЕНИЯ

(по инструкции к препарату); уровень нарушения сознания по шкале Глазго менее 7 баллов; длительность неврологических симптомов менее 24 ч; использование препаратов аналогичных по действию на догоспитальном этапе оказания помощи.

Диагноз и генез ишемического инсульта устанавливался на основании анализа анамнестических данных, соматического и неврологического, а также инструментального и лабораторного обследований. Подтип инсульта определялся с помощью критериев TOAST. Неврологический статус оценивался неврологами с помощью шкалы NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale) при поступлении, через 24, 48, 72, 96 ч и далее на 6, 16, 21, 30 и 90-й дни.

Для оценки степени нарушения сознания использовалась шкала комы Глазго в течение первых 6 суток. Для оценки повседневной жизненной активности использовалась шкала Рэнкин начиная с 6-х суток от момента поступления в стационар. Для оценки когнитивных функций использовалась шкала MMSE: обследования по ней проводились через 48 ч после первого введения исследуемого препарата, затем на 6, 16, 21, 30 и 90-й дни. Соответствующих тестов не применяли у больных с нарушениями сознания любого уровня, с различными формами расстройств речи и психическими нарушениями.

Для создания сопоставимых и однородных по исходным данным выборок пациентов их распределение на основную и контрольную группы проводили методом послойной рандомизации. Основными факторами разделения на слои стали: нарушение сознания, балл по шкале NIHSS, равный 12, для больных, поступающих в сознании, и генез инсульта по критериям ТОАST. Распределение больных в каждом слое происходило с помощью блочной рандомизации.

Вконтрольной группе церетон не назначался.

Висследование были включены 55 пациентов, в том числе 27

—с нарушением сознания (все пациенты завершили исследование). Характеристика основной и контрольной групп дана в табл. 1. Из нее видно, что достоверных различий в основных характеристиках больных в обеих группах выявлено не было. Исследуемые группы были сопоставимы по полу, возрасту и тяжести течения заболевания. Больные обеих групп страдали гипертонической болезнью, у части больных встречались нарушения ритма и обмена глюкозы. Большую долю составили больные с атеротромботическим генезом инсульта.

Для статистического аназиза подсчитывались средние значения и стандартное отклонение. Сравнения проводились с ис-

пользованием параметрического t-критерия Стьюдента и непараметрического U-критерия Манна—Уитни, при оценке эффективности лечения использовался критерий Уилкоксона. Различия считались достоверными при р<0,05. Обработка данных проводилась с помощью программных пакетов статистического анализа Биостат и STATISTIСA 6.

Результаты

При оценке результатов лечения в исследуемой и контрольной группах отмечалась положительная динамика в восстановлении сознания, регресс очаговых неврологических симптомов и улучшение когнитивных функций. Динамика состояния больных на протяжении исследования отражена в табл. 2. Несмотря на положительную динамику в обеих подгруппах у пациентов основной группы достоверно быстрее отмечалась нормализация уровня сознания к 72 ч от момента поступления в стационар. При последующем наблюдении за счет постепенного восстановления сознания в контрольной группе различия нивелировались. Достоверные различия отмечены и в динамике восстановления неврологических функций, оцениваемых по шкале NIHSS.

У пациентов основной группы клинически отмечалось лучшее восстановление неврологических функций, однако достоверные различия между группами отмечены через 48 и 96 ч наблюдения. Необходимо отметить, что наиболее тяжелыми больными в обеих подгруппах были пациенты, перенесшие инсульт по кардиоэмболическому типу, который характеризовался большим размером очага инфаркта мозга, и, соответственно, степенью неврологического дефицита.

Внутригрупповой анализ основной группы пациентов выявил, что достоверное улучшение отмечалось при лакунарном и атеротромботическом подтипе инсульта (рис. 1). Динамика симптомов у таких пациентов определяла общую тенденцию к улучшению результатов в группе, получавших церетон. После исключения из анализа больных с кардиоэмболическим инсультом были выявлены достоверные различия динамики по шкале NIHSS между группами (рис. 2).

Начиная с 16-го дня наблюдения у пациентов исследуемой группы отмечено улучшение когнитивных функций, согласно шкале MMSE, имеющее достоверное отличие от контрольной группы. Такая же динамика выявлена и при измерении повседневной жизненной активности, начиная с 30-го дня.

Таблица 1. Основные демографические и клинические характеристики больных

Показатель	Основная группа (n=28)	Контрольная группа (n=27)	р
Возраст, годы	71,79±7,36	73,15±7, 23
Мужчины, %	17 (60)	14 (51)	0,6
Время от появления симптомов, ч	5,26±2,19	5,37±2,02	0,8
Время введения препарата, ч	6,89±1,54	—
Гипертоническая болезнь, число больных	24 (85,7%)	25 (92,5%)	0,5
Среднее артериальное давление на скрининге (САД/ДАД),	135±20,64/79,64±8,36	140,9±13,13/74,11±16,26	0,2/0,21
мм рт.ст.
Мерцательная аритмия, число больных	9 (32,1%)	5 (18,5%)	0,5
Сахарный диабет, число больных	8 (28,5)	7 (25,9%)	0,1
Гиперхолестеринемия, число больных	22 (78,5%)	23 (85,1%)	0,06
Подтип ишемического инсульта, число больных
Кардиоэмболический	7 (25%)	5 (18,5%)	0,04
Атеросклероз крупных артерий	15 (53,5%)	16 (59,3%)
Лакунарный	6 (21,5%)	6 (22,2%)	0,04
NIHSS, баллы	8,07±3,6	9,16±3,05	0,2
Шкала Глазго, баллы	9,89±1,26	10,9±1,63	0,06

Примечание. В таблице представлено абсолютное число больных с соответствующим заболеванием и процент от общего числа пациентов в соответствующей группе. По шкале Глазго были обследованы 13 больных в основной группе и 14 — в контрольной.

54	ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 12, 2008

ЛЕЧЕНИЕ ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА

Таблица 2. Динамика средних суммарных показателей по разным шкалам у пациентов основной и контрольной групп

	Время				Шкалы, баллы
	обследова-	Глазго		NIHSS		Рэнкин		MMSE
	ния после	основная	контрольная	основная	контрольная	основная	контрольная	основная	контрольная
	инсульта							(n=16)	(n=12)
	24 ч	9,7±2,5	9,8±2,3	8,6±1,7	9,5±3,2			—	—
	48 ч	11,46±0,7*	10,36±1,6	7,7±2,2*	9,18±3,4			19,5±2,3	18,9±3,8
	72 ч	12,36±3,6*	11,36±1,2	7,1±2,4	8,4±2,7			—	—
	96 ч	13,92±1,03	13,29±1,6	6,9±2,1*	8,1±2,9			—	—
	6-е сутки	14,46±0,9	14,21±1,3	6,8±1,9	7,3±2,5	3,2±1,7	3,0±1,3	22,5±3,4	20,3±2,1
	16-е			6,4±1,05	6,9±2,3	2,7±1,09	3,1±1,2	23,1±1,7*	21,2±3,57
	21-е			5,6±1,6	6,6±1,7	2,17±1,0	2,6±1,3	24,31±1,1*	22,6±1,5
	30-й день			5,4±1,3	6,5±1,7	1,9±0,7*	1,9±0,7	24,9±1,7*	23,67±0,6
	90-й день			5,3±1,13	6,4±2,01	1,7±0,7*	2,2±1,06	26,2±0,8*	24,1±2,4

Примечание. * — Достоверные различия между основной и контрольной группами на уровне р<0,05.

Рис. 1. Динамика средних суммарных значений по шкале NIHSS у пациентов с кардиоэмболическим (КИИ), атеротромботическим (АИИ) и лакунарным (ЛИИ) ишемическим инсультом в основной группе на 6-й (1) и 30-й (2) дни.

Рис. 2. Динамика значений по шкале у пациентов с лакунарным и атеротромботическим инсультом в основной (кривая 1) и контрольной (кривая 2) группах больных в разные периоды обследования.

* — различия между группами на уровне р<0,05.

Обсуждение

Проведенное исследование подтвердило клиническую эффективность церетона в использованном режиме дозирования при лечении больных с острым нарушением мозгового кровообращения ишемического типа. Как уже отмечалось, положительный эффект препарата был показан и в более ранних исследованиях [2, 3, 6]. В них был установлен «пробуждающий» эффект препарата, а также более быстрое восстановление двигательной и речевой активности на фоне общего улучшения психической деятельности.

В нашем исследовании не было зарегистрировано нежелательных явлений, напрямую связанных с используемым препаратом или режимом дозирования. Исследование показало, что у пациентов, входивших в основную группу, отмечается более быстрый регресс очаговой симптоматики по шкале NIHSS и меньшая выраженность неврологического дефекта в конце наблюдения. Отчасти данный положительный результат обусловлен уже вышеупомянутым эффектом «пробуждения», в результате чего в группе получавших церетон увеличилась доля больных в сознании или с легкой степенью его нарушения. Другим возможным объяснением является способность альфосцерата холина увеличивать мозговой кровоток, что потенцирует/усиливает действие препаратов, используемых для терапевтической реперфузии, особенно в случаях введения препарата в рамках «терапевтического окна». Достоверно лучшее восстановление неврологичеcкого дефицита при использовании церетона наблюдалось у пациентов, перенесших лакунарный или атеротромботический инсульт. Положительная динамика к концу лечения обусловлена

лучшей адаптацией пациентов в реабилитационных или домашних условиях в результате изначально менее выраженного неврологического дефекта к периоду окончания острейшего периода и менее выраженными когнитивными нарушениями.

Одним из механизмов терапевтического эффекта церетона является донация холина, который необходим для образования медиатора ацетилхолина в пресинаптических мембранах холинергических нейронов [5]. Последнее приводит к частичной компенсации холинергического дефицита, который играет важную роль в развитии когнитивных нарушений у лиц пожилого и старческого возраста, риск развития инсульта у которых максимален. [10]. Увеличенные дозы и пролонгированный курс внутривенного ведения холина альфосцерата позволил отчасти компенсировать возникший дефицит холина в ЦНС и улучшить общий мнестико-интеллектуальный фон больных в исследуемой группе, тем самым повысив функциональный резерв. Последнее подтверждается и более высокой оценкой повседневной жизненной активности по шкале Рэнкина.

В целом полученные результаты свидетельствуют о клинической эффективности, хорошей переносимости церетона в дозе 3000 мг в течение 6 дней и 1000 мг до 16 дня терапии у больных с впервые возникшим ишемическим инсультом. Учитывая комплексный характер действия препарата, есть основания считать его применение в лечении острых нарушений мозгового кровообращения перспективным.

Исследование выполнено при поддержке компании «Сотекс» (Россия).

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 12, 2008

55

КРАТКИЕ СООБЩЕНИЯ

ЛИТЕРАТУРА

1.Гусев Е.И., Скворцова В.И., Киликовский В.В. и др. Проблема инсульта в Российской Федерации. Качество жизни. М: Медицина 2006; 2: 13: 10.

2.Вознюк И.А., Одинак М.М., Кузнецов А.Н. Применение глиатилина у больных с острым нарушением мозгового кровообращения. В кн.: Сосудистая патология нервной системы. Ст-Петербург 1998; 167— 172.

3.Вознюк И.А., Одинак М.М., Кузнецов А.Н. Применение глиатилина у больных с острым нарушением мозгового кровообращения. Сосудистая патология нервной системы 1998; 167—172.

4.Катунина Е.А. Применение ипидакрина в восстановительном периоде ишемического инсульта. РМЖ 2008; 16: 12: 322: 1633.

5.Клиническая фармакология по Гудману и Гильману. Под общей редакцией А.Г. Гильмана. Пер. с англ. М: Практика 2006; 1355.

6.Одинак М.М., Вознюк И.А., Янишевский С.Н. Ишемия мозга. Нейропротективная терапия. Дифференцированный подход. Ст-Петербург: ВмедА 2002; 77.

7.Скворцова В.И. Медицинская и социальная значимость проблемы инсульта. Болезни нервной системы 2004; 4: 34.

8.Скворцова В.И., Ефремова Н.М., Шамалова Н.А. и др. Церебральная ишемия и нейропротекция. Качество жизни. M: Медицина 2006; 2: 13: 37.

9.Adams H.P., Zoppo G., Alberts M.J. et.al. Guidelines for the Early Management of Adults With Ischemic Stroke. Circulation 2007;115: 478— 534.

10.Bowler J.V. Vascular Cognitive Impairment. Stroke 2004; 35: 386—388.

11.Dávalos A., Castillo J., Álvarez-Sabín J. et al. Oral Citicoline in Acute Ischemic Stroke. An Individual Patient Data Pooling Analysis of Clinical Trials. Stroke 2002; 33: 2850—2857.

12.Goldstein L.B. Acute Ischemic Stroke Treatment in 2007. Circulation 2007; 116: 1504—1514.

13.Rasmond W., Flegal K., Friday G. et al. Heart disease and stroke statistic-2007 Update: A report From the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Circulation 2007; 115; 69—171.

14.Robertus H.C., Bisschops L.J., Kappelle et al. Hemodynamic and Metabolic Changes in Transient Ischemic Attack Patients. Stroke 2002; 33: 110— 115.

15.Rogalewski А., Shneider A., Ringelstain E.B., Shnabitz W.-F. Toward a multimodal neuroprotective treatment of Stroke. Stroke 2006; 37: 1129— 1136.

16.Rutgers D.R., van Osch M.J.P., Kappelle L.J. et al. Cerebral Hemodynamics and Metabolism in Patients With Symptomatic Occlusion of the Internal Carotid Artery. Stroke 2003; 34: 648—652.

17.Maniega S.M., Cvoro V., Armitage P.A. Choline and Creatine Are Not Reliable Denominators for Calculating Metabolite Ratios in Acute Ischemic Stroke. Stroke 2008; 39.

56	ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 12, 2008