4.2. Патология обмена жёлчных пигментов

В судьбе билирубина можно выделить три стадии: до-, печёночная, постпечёночная. Альтерации того или иного этапа сопровождаются обычно гипербилирубинемией. Причём следует заметить, что это соединение обладает высоким сродством к различным белкам, особенно коллагену, а также к ГАГам, поэтому при движении по кровяному руслу билирубин легко взаимодействует с ними и отсюда задерживается в соединительно-тканных образованиях, в кожных покровах. Если содержание билирубина в крови достигает 40-50 мкмоль/л, опытные врачи регистрируют пожелтение склер. Если же его уровень превышает 50-80 мкмоль/л, кожа ярко окрашена. Подобное изменение цвета за счёт накопления билирубина носит название «желтуха» (icterus).

Таким образом, желтуха – это состояние, характеризующееся избыточным содержанием в крови и интерстициальной жидкости компонентов желчи (в первую очередь, жёлчных пигментов), а также специфическим окрашиванием кожи (от лимонно-жёлтого до оранжево-жёлтого), слизистых оболочек и мочи.

Причин, которые бы вызывали подобный синдром, великое множество.

4.2.1. Виды желтух

Были предложены самые разные классификации, но чаще всего используется следующая:

1. гемолитическая (надпечёночная),

2. паренхиматозная (печёночная),

3. механическая (обтурационная, постпечёночная) желтухи (табл.2).

Причём среди них обычно выделяют наследственные, врождённые, приобретённые варианты.

4.2.1.1. Гемолитическая желтуха

ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ ЖЕЛТУХА – данный синдром развивается при усиленном эритродиэрезе (разрушении) эритроцитов. Это происходит, когда вместо обычных 100-120 суток продолжительность жизни эритроцитов сокращается до 40-50, а иногда – до 9-12 суток. Общим следствием данного процесса будет развитие гемолитической анемии.

Классической причиной врождённой гемолитической желтухи может служить Rh-конфликтная ситуация матери и плода. Сюда же можно отнести единственную icterus, которая встречается у здорового человека. При рождении ребёнок резко меняет свою среду обитания, начинает дышать, парциальное давление кислорода в его лёгких сильно возрастает – всё это требует совершенно другого гемоглобина, обладающего меньшим сродством к О₂. Поэтому после родов в организме происходит массовый гемолиз эритроцитов, содержащих гемоглобин F, и мощный выброс из костного мозга красных кровяных телец с гемоглобином А. Естественно, это проявляется в виде желтухи, длящейся обычно с четвёртых по 12-14-е сутки после рождения. В крови регистрируется гипербилирубинемия (85-100 мкмоль/л) в основном за счёт свободной формы.

Следует остановиться на особенностях метаболизма жёлчных пигментов у недоношенных. У детей, родившихся раньше времени, многие системы еще не готовы к функционированию, в том числе преобладают эритроциты, содержащие фетальный гемоглобин, не созрел сурфактант в лёгких, что не даёт расправляться альвеолам и в достаточной мере дышать. Последнее явление благоприятствует инфицированию, что заставляет неонатологов (микропедиатров) назначать новорождённым различные лекарственные препараты. Среди последних много амфифилов, что вынуждает их при поступлении в кровоток комплексироваться с белками плазмы, конкурируя тем самым с билирубином. Данный жёлчный пигмент обладает высоким сродством к липидам, поэтому, не находя доступных свободных протеинов, образует мицеллы с липидами, которые довольно легко преодолевают гемато-энцефалический барьер и оседают в ядрах головного мозга, где билирубин вмешивается во взаимоотношения между биологическим окислением и окислительным фосфорилированием, нарушая энергетические процессы и функционирование митохондрий нейронов. Возникающая ядерная желтуха сопровождается энцефалопатией.

Причины наследственных гемолитических желтух можно разделить на

1. следствие генетических повреждений мембран эритроцитов;

2. результат генетических дефектов структуры гемоглобина;

3. Итог генетических альтераций цитозольных белков, чаще ферментов

эритроцитов

К первой группе эндоэритроцитарных наследственных гемолитических анемий принадлежит относительно часто встречающаяся болезнь Минковского-Шаффара. Обычно поражает европейцев Скандинаво-балтийском регионе (до 20 случаев на 100 тысяч населения), наследуется аутосомно-доминантно. В основе – дефект примембранных белков цитоскелета эритроцита. Чаще всего снижено содержание спектрина, который, как отмечено выше, обеспечивает каркас двояковогнутой цитолеммы красных кровяных телец. Подобный дефект повреждает крепление к спектрину других протеинов – анкирина, белка полосы 4.2 и т.д., что подавляет способность мембраны удерживать форму, изменяет ионный баланс, уменьшает осмотическую стойкость эритроцитов. Усиленное при этом поступление в клетку ионов натрия и кальция превращает эритроцит в сфероцит (отсюда другое название недуга – наследственный микросфероцитоз).

Ко второй группе принадлежат все болезни, обозначаемые термином гемоглобинопатии, т.е. страдания, являющиеся результатом точечных мутаций в гене глобина (серповидно-клеточная анемия и другие гемоглобинозы), следствием дефицита синтеза полной цепи белка (талассемии) плюс наследственные заболевания, в основе которых лежат повреждения в генезе гема (порфирии).

Последнюю группу наследственных гемолитических желтух часто относят к ферментопатиям, так как их причиной служат точечные мутации, обусловливающие изменения в структуре того или иного энзима. Чаще всего обнаруживается блок глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ). Зона распространения этой патологии: Средиземноморье, Азербайджан, Грузия; в США среди афро-американцев встречается до 10-13% больных недостаточностью Г-6-Ф ДГ. По данным ВОЗ, в мире насчитывается более 200 млн человек, являющихся гемизиготами по гену Г-6-Ф ДГ-недостаточности, преимущественно – мужчины. В обычной ситуации они практически здоровы, но при определённых обстоятельствах (употребление в пищу бобов, гороха, папоротника, крыжовника, черной смородины; лечение аспирином, амидо-пирином, фенацетином, парацетамолом, левомецитином, стрепто-мицином, сульфаниламидами, ПАСК, нитрофуранами, противомалярийными средствами, анальгетиками, ГАМК и др.; вдыхание паров нафталина) у них развиваются следующие сдвиги. Г-6-фДГ – фермент антиоксидантной защиты. Нарушение активности последней способствует генезу радикалов, которые связывают HS-группы гемоглобина, что вызывает его преципитацию, повреждает цитоскелет, усиливает гемолиз, провоцирует симптомы анемии, увеличивает количество гемоглобина в плазме крови, вероятность развития гемоглобинурии.

К этой же группе принадлежат болезни дефицита ферментов гликолиза – пируваткиназы, гексокиназы, глюкозо-6-фосфатизомеразы, фосфофруктоки-назы, альдолазы и др. Блок первого энзима вызывает повреждения в синтезе АТФ путём субстратного фосфорилирования, что, естественно, уменьшает жизнеспособность эритроцита. Другие патологические состояния тоже характеризуются нарушением резистентности красных кровяных телец, так как все недуги имеют следствием повреждение скорости единственного энерге-тического процесса – гликолиза. Такие эритроциты страдают от сниженной производительности калий-натриевого насоса и других градиент-создающих систем, раньше экспрессируют антиген стареющих клеток и имеют уко-роченный жизненный цикл. Обращает на себя внимание то, что при всех вышеперечисленных патологиях усиливается скорость ПОЛ и снижается количество восстановленного глутатиона.

Среди приобретённых гемолитических желтух самые частые - аутоиммунные, а также развивающиеся после переливания несовместимой группы крови.

В эту же группу относят желтухи, формирующиеся после действия гемолитических агентов. Последние могут иметь растительное, микробное или животное происхождение. К ним относятся яды грибов, змей, пчёл, включающие в свой состав протеазы, фосфолипазы, разрушающие плазмолеммы эритроцитов. Гемолиз может усилиться после отравления нитробензолом, фенилгидразином, уксусной, муравьиной кислотами, соединениями меди, свинца, фосфора, мышьяка, некоторыми лекарственными средствами (сульфаниламидами, фенацетином, противомалярийными препаратами, нитрофуранами и др.), быть следствием дефицита витамина Е. Вообще, причины данного вида желтух очень разнообразны. Среди них – ожоговая болезнь, различные инфекции (сепсис, грипп, лейшманиоз, малярия, крупозная пневмония), обширные кровоизлияния во внутренние органы, протезирование сосудов и сердечных клапанов, «маршевая» гемолитическая анемия, синдром сдавления. В последних случаях распад эритроцитов усилен из-за их механических повреждений.

Но несмотря на такое разнообразие причин, основные клинико-биохимические признаки данного вида желтух довольно общие: эритроцитопения, гипербилирубинемия за счёт, в первую очередь, свободной фракции (80% и больше от всего содержания); повышение количества l-уробилина, возможно появление его i-изомера (если очень силен гемолиз, а печень слаба функционально), увеличение содержания в плазме крови свободного гемоглобина, ионов железа (табл 2).

У таких больных интенсивно окрашен кал за счёт избытка l-уробилина (стеркобилина); подобные изменения претерпевает моча, причём в ней может появиться гемоглобин (гемоглобинурия). Особенно часто последний симптом развивается у детей, так как у них многие функции печени еще довольно слабо развиты, поэтому она не способна в данной ситуации синтезировать гаптоглобин в необходимых количествах. Если гемолиз носит хронический характер (например, при различных наследственных желтухах), то формируется тканевый гемосидероз (отложение железа).

Остро развивающийся гемолиз клинически проявляет себя гемолити-ческим кризом: резким подъемом температуры, потерей сознания, острой почечной недостаточностью с гемоглобинурией, тромбогеморрагическим синдромом.