Глава 4. Распад эритроцитов
За свою жизнь, продолжающуюся обычно около 90 – 120 суток, эритроцит «пробегает» около 200 км. Так как синтез белков, в первую очередь, ферментов в зрелых красных кровяных тельцах невозможен, постепенно снижается скорость обмена веществ, энергии (уменьшается пул АТФ). Происходит деградация цитозольных и мембранных протеинов (разрываются сети анкирина, спектрина), нарушается форма, теряется эластичность. Модифицированные белки плазмолемм начинают выполнять роль антигенов, что способствует фагоцитированию стареющих эритроцитов. В этом же направлении работает повышение активности мембранной фосфолипазы А2, увеличивающей количество свободных ПНЖК, служащих субстратами в свободнорадикальных реакциях.
Иными словами, в конце своего жизненного цикла эритроциты характеризуются рядом особенностей:
меньшими размерами,
большей плотностью концентрации гемоглобина,
сниженным содержанием сиаловых кислот,
относительно уменьшенным количеством липидов в плазматической мембране,
экспрессией особого неоантигена, не характерного для молодых и зрелых клеток.
Кроме того, микроокружение красных кровяных телец тоже может способствовать их разрушению: это ионы меди, свинца, бактериальные эндотоксины и другие вещества, курсирующие в плазме крови. А продукты неполного восстановления О2 – активные кислородные радикалы – вызывают образование липопероксидов в плазмолемме эритроцитов. Хорошо известно, что окисление или блокада HS-групп в структуре мембраны клетки приводит к её преждевременной деструкции. В этих условиях в красных кровяных тельцах провоцируется их осмотическое набухание и даже эритродиэрез (разрушение).
Но основная масса стареющих эритроцитов попадает в клетки РЭС (около 57% телец подвергаются распаду в костном мозге, 35% - в печени, 8% в селезёнке). Сигналом к эндоцитозу служит удаление сиаловых кислот из гликопротеинов эритроцитарной мембраны, что повреждает её архитектонику, делает проницаемой для гемоглобина гема. Последнее соединение связывается с плазменным белком – гемопексином, с его помощью доставляется в печень, где, распадаясь, высвобождает ионы железа, которые могут вновь использоваться для генеза гема.
4.1. Метаболизм билирубина у здорового человека
Свободный гемоглобин, как отмечено выше, в плазме крови транспортируется обязательно в комплексе с гаптоглобином. Подобный конгломерат используется в качестве субстрата ферментом гем-альфа-метинилоксигеназой, которая начинает распад гемоглобина. Под влиянием данного энзима происходит разрыв –СН= мостика, локализующегося между А и В кольцами пиррола гема; при этом углерод окисляется до СО (карбонмонооксида) – second messenger`а (который обычно активирует гуанилатциклазу с последующим образованием цГМФ), а получившееся при разрушении связи соединение называется вердохромальдегидглобином. Оно очень непрочно, так как разрыв мостика между пятичленными гетероциклами приводит к расхождению колец гема, утрате связи с ионом железа, с белковой частью, которая в отличие от катионов металла, могущих использоваться вновь в синтезе гема, окончательно гидролизуется.
Образовавшееся при этом производное гема – биливердин – под влиянием биливердинредуктазы с участием восстановленного НАДФ преобразуется в билирубин.
В физиологических условиях в организме человека (массой 70 кг) за сутки образуется около 250-300 мг билирубина. Причём 70-80% его общего количества получается при распаде гемоглобина; 10-20% служат продуктами распада других гемопротеидов (цитохромов, каталазы, пероксидазы, миоглобина). Небольшой процент билирубина выделяется в кровь из костного мозга при лизисе незрелых эритроидных клеток.
В скобках можно заметить, что все вещества, начиная от гема и кончая билирубином, – пигменты: гем, находясь в оксигемоглобине, окрашивает его в ярко-красный цвет; включённый в дезоксигемоглобин становится синевато-красным; биливердин имеет зеленоватую окраску, а билирубин – желтовато-коричневую.
Билирубин – конечный продукт распада гема, следовательно, он должен быть выведен из организма. Но особенности его строения делают его амфифилом, а так как местом его образования может быть костный мозг, поэтому ему требуется помощь в транспорте к органам выделительной системы. Чтобы обеспечить растворимость билирубина в плазме крови, используются альбумины, в каждой мицелле которых имеется по два специфических центра связывания; один из них обладает высокой аффинностью к билирубину, другой к свободным высшим жирным кислотам. При снижении рН (гиперкетонемии, гиперлактацидемии) сродство альбуминов к билирубину уменьшается. В этих условиях желчный пигмент начинает комплексироваться с липидами плазмы, мембран клеток, с коллагеном матрикса.
