2.2. Обмен порфиринов

Порфирины широко распространены в природе. Они обнаружены в нефти, сланцах, глубинных минеральных водах, метеоритах, в образцах лунного грунта. Порфирины входят в состав хлорофилла растений, которые с его помощью улавливают солнечную энергию и осуществляют фотосинтез. В животном мире эти вещества участвуют в образовании гема, который служит простетической группой таких белков, как гемоглобин, миоглобин, каталаза, пероксидазы, цитохромы, триптофан-2,3-диоксигеназа и др.

Основой молекулярной структуры порфиринов является кольцо порфина, которое состоит из 4-х пирролов, соединённых друг с другом метиновыми мостиками (=СН – ). При восстановлении последних нарушается целостность сопряжённой системы, соединения становятся бесцветными, преобразуясь в порфириногены. Только они в организме подвергаются обменным превращениям. Порфирины же, лишенные дополнительных атомов водорода, метаболически инертны и выделяются из организма с мочой, желчью и калом.

Хотя способностью синтезировать порфирины обладает каждая клетка (кроме эритроцитов), их наибольшее количество образуется у человека в эритробластах костного мозга и гепатоцитах печени. В костном мозге порфирины, формируя комплексы с ионами железа (гем), утилизируются для образования гемоглобина. Синтезированные в печени порфирины включаются в цитохромы, в первую очередь, в Р₄₅₀, а также в каталазы, пероксидазы и другие ферменты.

2.2.1. Синтез гема

Исходными метаболитами синтеза гема, который катализирует сложная ферментативная система, служат сукцинил-КоА и глицин (по 8 молекул каждого) (Рис.2). Сукцинил-КоА является продуктом не только ЦТК, но и образуется при распаде треонина, метионина, тимина, высших жирных кислот с нечетным числом атомов углерода.

В ходе альдольной конденсации этих соединений (1) в митохондриях образуется 5-аминолевулиновая кислота (АЛК). Скорость этого процесса контролируется ключевым ферментом – 5-аминолевулинатсинтазой, кофактором которой является пиридоксаль-фосфат. Активность энзима индуцируется сниженным количеством гема.

Сукцинил – КоА

Рис.2. Система ферментов и основные этапы биосинтеза гема.

На втором этапе из молекул АЛК, вышедших в цитоплазму, под влиянием специфической дегидратазы (2) синтезируются 4 молекулы порфобилиногена (ПБГ). В дальнейшем из них формируется тетрапиррольная молекула уропорфириногена (УП-гена). Данный этап катализируется двумя энзимами: ПБГ–дезаминазой и уропорфириноген-косинтетазой (3). В этих условиях обычно образуется УП-ген III. При отсутствии косинтетазы или снижении её активности в значительных количествах получается изомер УП-ген I, который ограничен в своих дальнейших преобразованиях и, как побочный метаболит, выделяется из организма. В норме синтез изомеров 1 типа минимален, однако при некоторых патологических состояниях и генетических нарушениях эти вещества могут накапливаться (4).

Дальнейшие превращения УП-гена III, молекула которого содержит 8 карбоксильных групп, протекают под контролем УП-гендекарбоксилазы (4), осуществляющей последовательное декарбоксилирование соединения до копропорфириногена III (КП-ген). Затем, после возвращения в митохондрии, это соединение подвергается действию системы энзимов: КП-ген- и протопорфириноген-оксидаз (5,6). Под влиянием первого фермента происходит окислительное декарбоксилирование КП-гена III до протопорфириногена IХ (5), окисление которого катализируется вторым энзимом (6). В клетках костного мозга за сутки синтезируется до 30 мг этого соединения, которое комплексируясь с ионами двухвалентного железа (ферроионами), образует гем. Этот этап катализируется феррохелатазой (гемсинтетазой) (7). В дальнейшем, как отмечено выше, гем включается в различные белки – гемопротеиды.

Скорость синтеза гема регулируется следующими факторами:

а) активность АЛК-синтазы лимитирует этот процесс;

б) генез АЛК-синтазы определяется количеством железа;

в) уровень же последнего в клетке зависит от работы рецептора трансферрина.