Средства, влияющие на периферическую нервную систему
35. Местноанестезирующие средства. Фармакодинамика. Сравнительная характеристика разных групп препаратов. Использование в клинике.
Местноанестезирующими средствами называются вещества, которые при соприкосновении с чувствительными нервными окончаниями или с нервными волокнами вызывают обратимое угнетение их возбудимости и проводимости.
В зависимости от места аппликации, анестетики вызывают разные виды анестезии: терминальную, проводниковую и инфильтрационную.
При терминальной или поверхностной анестезии вещество наносят на поверхность слизистой оболочки, где он блокирует чувствительные нервные окончания. Кроме того, анестетик может быть нанесен на раневую или язвенную поверхность.
При проводниковой анестезии вещество вводят по ходу нерва. Возникает блок проведения возбуждения по нервному волокну, что сопровождается утратой чувствительности иннервируемой им области. Разновидностью проводниковой анестезии является спинномозговая анестезия; при этом анестетик воздействует на передние и задние корешки спинного мозга, выключая болевую чувствительность нижней половины тела.
При инфильтрационной анестезии обезболивание достигается путем послойного пропитывания тканей в области операционного поля. В этом случае анестетик воздействует как на чувствительные нервные окончания, так и на нервные проводники..
КЛАССИФИКАЦИЯ ПО ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТИ ДЕЙСТВИЯ:
1.Короткого действия - до 30-50 мин (новокаин).
2.Средней продолжительности действия - до 45-90 мин (лидокаин, тримекаин, мепивакаин, ультракаин).
3.Длительного действия - до 90 мин и более (бупивакаин).
Фармакодинамика.
Препараты этой группы оказывают местное и резорбтивное влияние. Местное действие: устраняют болевую, температурную, тактильную чувствительность и влияют на тонус сосудов (сосудосуживающее
действие — кокаин, сосудорасширяющее — дикаин). Резорбтивные эффекты новокаина: аналгезирующий, противоаритмический, гипотензивный, холинолитический, адреноблокирующий, спазмолитический, противовоспалительный.
Механизм действия:
Действие местных анестетиков осуществляется на мембране нервных образований (чувствительное нервное окончание, нервный ствол, нервная клетка).
Согласно мембранной теории сущность проведения возбуждения по нерву состоит в последовательном изменении проницаемости мембраны для пассивного транспорта ионов натрия и калия. Анестетики затрудняют пассивный транспорт указанных ионов через мембрану, препятствуя генерации потенциала действия. Это связано с тем, что катион анестетика способен блокировать каналы мембраны, через которые осуществляется перемещение ионов натрия и калия. Конформационные изменения этих каналов регулируются ионами кальция, которые взаимодействуют со структурными единицами мембраны. Катион анестетика вступает с ними в связь т. к. имеет к ним большее сродство, чем ионы кальция; т. е. анестетик проявляет односторонний антагонизм с ионами кальция.
С точки зрения практического применения местные анестетики делят на следующие группы:
1.Средства применяемые преимущественно для поверхностной анестезии (кокаин, дикаин, анестезин)
2.Средства, применяемые преимущественно для инфильтрационной анестезии (новокаин, тримекаин)
3.Средства, применяемые преимущественно для спинномозговой анестезии (совкаин)
4.Средства, применяемые для всех видов анестезии (ксикаин).
Побочные реакции:
При применении местных анестетиков чаще всего встречаются следующие побочные реакции:
1.Коллапс (падение артериального давления).
2.Аллергические реакции (разной степени выраженности).
Так, например, при проведении спинномозговой анестезии артериальное давление (АД) как правило снижается. Для предотвращения коллапса в
этих случаях назначают предварительно длительно действующие сосудосуживающие вещества (эфедрин, мезатон).
При возникновении аллергических реакций препарат отменяют и назначают противогистаминные средства (димедрол, пипольфен).
36. М- и Н-холинорецепторы, их локализация. Механизмы холинергической передачи нервного импульса. Классификация лекарственных препаратов, влияющих на передачу возбуждения в холинергических синапсах.
Холинергические синапсы локализованы в ЦНС, вегетативных ганглиях, мозговом слое надпочечников, а так же скелетных мышцах и внутренних органах и выполняют ряд функций.
Холинорецепторы представляют собой гликопротеины, состоящие из нескольких субъединиц. Большинство ХР являются резервными. В 1914 году Генри Дейл установил, что эфиры холина могут оказывать как мускариноподобный, так и никотиноподобный эффекты.
В соответствии с химической чувствительностью ХР классифицируют на
мускариночувствительные (М ) и никотиночувствительные (Н). АХ
1,2,3
имеет гибкую молекулу, способную в различных стереоконформациях возбуждать М- и Н-ХР.
Ацетилхолин (АХ) синтезируется в аксоплазме холинергических окончаний из ацетил-коА и незаменимого аминоспирта холина при участии фермента холинэстеразы (ХЭ). АХ депонируется в синаптических пузырьках в связи с АТФ и нейропептидами. Выделяется при деполяризации пресинаптической мембраны и возбуждает холинорецепторы. Действие АХ очень кратковременно, так как он быстро подвергается гидролизу ферментом холинэстеразой с образованием холина и уксусной кислоты. Холин в 1000-10000 раз менее активен по сравнению с АХ; 75% его молекул подвергается нейрональному захвату и вновь участвует в синтезе АХ. Уксусная кислота окисляется в цикле трикарбоновых кислот (ЦТК)
Локализация м- и н-холинорецепторов
М - холинорецепторы (постсинаптические)
1,2,3
● ЦНС.
●Гладкие мышцы кишечника, мочевого пузыря, мочеточника, желчного протока, матки, бронхов.
●Железы пищеварительные, бронхиальные, слезные, потовые.
●Радужка и реснитчатые мышцы глаза.
●Сердце.
Н-холинорецепторы (постсинаптические)
●ЦНС.
●Скелетные мышцы.
●Вегетативные ганглии симпатической и парасимпатической нервной системы, каротидный клубочек, мозговой слой надпочечников.
Классификация препаратов, действующих в области холинореактивных систем
I. Холиномиметики – лекарственные средства, стимулирующие М- и Н-холинорецепторы, чувствительные к медиатору ацетилхолину.
Классификация холиномиметиков:
Все холиномиметики делятся на прямые и непрямые.
Прямые холиномиметики:
1.М-, Н-холиномиметики: ацетилхолин, карбахолин (практически не используются в медицине).
2.М-холимиметики: пилокарпина гидрохлорид, ацеклидин.
3.Н-холиномиметики: никотин, цититон, лобелина гидрохлорид.
Непрямые холиномиметики (антихолинэстеразные средства):
Препараты: физостигмина салицилат, галантамина гидробромид, прозерин, армин.
М-ХМ – вызывают локальные (при местном применении) или общие эффекты возбуждения М-ХР.
Н-ХМ – особенностью средств, возбуждающих Н-ХР, является наличие катионного азота (четвертичного, вторичного или третичного) и электрического диполя. Типичным ганглионарным средством, которое в малых дозах возбуждает Н-ХР является никотин. Большие дозы никотина ингибируют Н-ХР. В практической медицине никотин не используется, он служит эталоном при изучении новых соединений, активирующих Н-ХР.
В медицинской практике для возбуждения Н-ХР применяют препараты лобелина и цититона (0,15% р-р цитизина). Они возбуждают Н-ХР синокаротидных клубочков и рефлекторно увеличивают тонус дыхательного и сосудодвигательного центров.
Лобелин – алкалоид, содержащийся в растении Lobelia inflata,сем. колокольчиковых (Campanulacea). В медицинской практике применяют лобелина гидрохлорид (Lobelini hydrochloridum). Механизм действия: лобелин является веществом, оказывающий специфическое возбуждающее действие на ганглии вегетативного отдела нервной системы и каротидных клубочков. Это действие лобелина сопровождается возбуждением дыхательного и сосудодвигательного центра. При ослаблении или остановках дыхания, развивающихся в результате прогрессирующего истощения ДЦ, введение лобелина не показано. Ранее использовался при рефлекторных остановках дыхания (главным образом, при вдыхании окиси углерода и асфиксиях и др.).
Механизм передачи нервного импульса в синапсах автономной нервной системы. Синапсы состоят из пресинаптической мембраны, синаптической щели, постсинаптической мембраны. Пресинаптическая мембрана покрывает окончание аксона; постсинаптическая мембрана - начало соседней клетки. На внешней стороне постсинаптической мембраны холинергического синапса локализуются холинорецепторы - сложные белковые молекулы (нуклеопротеиды) тетрамерной структуры. Медиатор высвобождается в момент разрыва пузырька, и он поступает в синаптическую щель. Этот процесс протекает спонтанно. Однако при достижении нервного импульса процесс резко ускоряется, происходит вскрытие сотен пузырьков, и тогда в синаптической щели создается высокая концентрация ацетилхолина, который в тысячные доли секунды путем диффузии в гидратированном геле достигает постсинаптической мембраны. Взаимодействие ацетилхолина с постсинаптической мембраной протекает как физико-химический процесс. Постсинаптическая мембрана имеет поры, которые в состоянии покоя закрыты, внутри клетки находятся положительно заряженные ионы калия, которых гораздо больше, чем ионов натрия. Снаружи больше положительно заряженных ионов натрия и меньше калия. В состоянии покоя наружная поверхность клетки заряжена положительно; внутренняя - отрицательно, имеется так называемый
потенциал покоя (всего 60 - 80 милливольт). В момент взаимодействия ацетилхолина с холинорецепторами кратковременно увеличивается диаметр пор в 3 - 4 раза, что приводит к сильному повышению проницаемости постсинаптической мембраны для ионов натрия, т. к. они крупнее ионов калия. Они легко проникают внутрь клетки и уменьшают ее мембранный потенциал, т. е. деполяризуют мембрану. Когда деполяризация достигает критической величины, возникает потенциал действия (биоток), который распространяется по всей поверхности мембраны клетки. В этом случае в мышечной или секреторной группе клеток потенциал действия вызывает высвобождение внутриклеточно связанных ионов кальция, что приводит к сокращению мышечного волокна или усилению секреции. Выделившийся ацетилхолин быстро разрушается холинестеразой на холин и уксусную кислоту. Поэтому каждая порция выделившегося медиатора успевает вызвать только один импульс. Сразу происходит уменьшение пор, ионы натрия, как более крупные перестают поступать внутрь клетки, а ионы калия свободно выходят, разность потенциалов ликвидируется и рабочий орган приходит в состояние покоя. Холин, образующийся при гидролизе ацетилхолина, в значительном количестве захватывается пресинаптическими окончаниями, транспортируется в цитоплазму, где вновь используется для биосинтеза ацетилхолина.
37. Действие никотина на организм человека (влияние на ЦНС, сердечнососудистую систему, дыхание, пищеварение). Фармакотерапия никотиновой зависимости.
Никотин – из числа жидких алкалоидов, содержащихся в листьях табака с мгновенным эффектом на ЦНС (через 7 секунд от вдыхания). Никотин обладает двухфазным действием на Н-ХР ганглиев и ЦНС, сначала возбуждая (за счет прямого холиномиметического действия), а при нарастании дозы – парализуя их (в результате антагонизма с АХ). В малых дозах никотин вызывает возбуждение ДыхЦентра (ДЦ) и, следовательно увеличение частоты и глубины дыхания, стимулирует выделение адреналина надпочечниками, облегчает нервно-мышечную передачу, возбуждает ЦНС, снижает частоту сердечных сокращений, повышает артериальное давление, стимулирует моторику ЖКТ. В больших дозах
эффекты никотина противоположные: он может вызывать тошноту, рвоту, судороги, аритмии, коллапс. Смерть при отравлении никотином наступает в результате угнетения ДЦ. При повторном применении никотина к нему быстро возникает привыкание и пристрастие, что обусловлено стимуляцией пресинаптических Н-ХР и стимуляцией выброса дофамина в ЦНС. Механизм действия: происходит открытие ионных каналов, вследствие чего осуществляется Na+/Ca2+-евая диффузия в клетку, что вызывает деполяризацию нервных или мышечных клеток. В связи с широким распространением курения табака никотин имеет значение только в токсикологическом отношении, что используется в трансдермальных пластырях и жевательных резинках для бросания курения и для лечения никотиновой зависимости (Никоретте, Никотинел). Эти средства позволяют избежать развития синдрома отмены у лиц, бросивших курить. При этом концентрация никотина в крови повышается медленнее, чем во время курения и имеет более низкие значения. Он легко всасывается со слизистых оболочек; период полувыведения – около 2ч. В организме (преимущественно в печени) происходит быстрое его превращение в котинин, который медленно выводится с мочой в течение суток.
38. Ганглиоблокаторы. Локализация и механизм действия. Эффекты. Препараты. Использование в клинике. Возможные осложнения
Ганглиоблокаторы - это ЛС, блокирующие передачу импульсов в ганглиях симпатической и парасимпатической систем за счет блокады н-ХР ганглионарных клеток. Они также блокируют н-ХР хромаффинных клеток мозгового слоя надпочечников и каротидных клубочков. Блокада осуществляется по конкурентному типу. Гангиблокаторы устраняют влияние симпатической и парасимпатической систем на сердечно-сосудистую систему и внутренние органы. По химической структуре делятся на четвертичные амины: бензогексоний, пентамин, гигроний, триметафан и третичные амины: пахикарпин, пирилен. Наиболее серьезные ПЭ: ортостатическая гипотензия (коллапс) и агония кишечника (запор). Для профилактики рекомендуется вводить ганглиоблокаторы парентерально в лежачем положении, вставать с постели постепенно, не раньше чем через 2 ч. после инъекции. При
возникновении коллапса вводят адреналин, мезатон или зфедрин, прозерин, аналептики.
Показания:
I) гипертоническая болезнь (преимущественно при гипертонических кризах, злокачественном течении гипертонии) - пирилен, пентамин, бензогексоний; 2) облитерирующий эндартериит, болезнь Рейню, акроцианоз
З.) управляемая гипотония (гигроний арфонад);
4)отек легких и мозга (гигроний, арфонад, пентамин, бензогексоний);
5)слабосгь родовой деятельности (пахикарпин).
Противопоказания: гипотония, кровопотеря, коронарная недостаточность, кардиосклероз и атеросклероз, глаукома, угнетение выделительной функции почек.
Средства блокирующие Н-ХР скелетных мышц. Это ЛВ расслабляющие скелетные мышцы. МД состоит в блокаде передачи импульсов с окончаний двигательных нервов на мышечные клетки в результате влияния на н-ХР. По Мд миорелаксантьт делятся на З группы: 1) Антидеполяризующие (тубокурарин, пипекуроний, панкуроний, мелликтин, векуроний, атракурий и др.)
2)деполяризующие-суксаметоний (дитилин)
3)смешанного действия (диоксоний).
Основным эффектом миорелаксантов является расслабление скелетных мышц, которое происходит в определенной последовательности: мимические мышцы лица, мышцы шеи, мышцы гортани, конечностей туловища, диафрагмы.
Показания:
а) оперативные вмешательства; б) интубация трахеи;
в) вправление отломков костей, вывихов суставов; с) снятие судорог при столбняке, при электросудорожной терапии, отраваение стрихнином.
ПЭ: гипотония, гипертензия, тахикардия, аритмия, бронхоспазм, мышечные боли. При передозировке антидеполяризующих ЛС применяют антихолинэстеразный препарат неостегмин (прозерин), который усиливает высвобождение АЦХ.
39. |
Антихолинэстеразные |
средства. |
Классификация. |
Фармакодинамика. Лекарственные препараты. Показания к применению. Возможные осложнения
Антихолинэстеразные средства, обратимо или необратимо блокируя ацетилхолинэстеразу синапсов и псевдохолинэстеразу крови, вызывают накопление ацетилзолина, усиливают и пролонгируют его действие на М и Н-холинорецепторы. Ацетилхолинэстераза в миллионы раз ускоряет спонтанный щелочной гидролиз ацетилхолина.
Обратимые блокаторы холинэстеразы
Обратимые блокаторы (физостигмин, прозерин, пиридостигмин), являются эфирами аминоспиртов и карбаминовой кислоты. Карбаминовая кислота устанавливает с эстеразным центром холинэстеразы ковалентную связь, намного более прочную, чем с уксусной кислоты ацетилхолина. Гидролиз ковалентной связи кетаминовой кислоты происходит в течение
3-4 часов. Третичные амины:
ФИЗОСТИГМИН - эфир N-метилкарбаминовой кислоты, алкалоид калабарских бобов; ГАЛАНТАМИН (НИВАЛИН) - алкалоид клубней подснежника Воронова;
АМИРИДИН - синтетическое производное хинолина, блокирует только холинэстеразу, но и калиевые каналы нейронов, что препятствует выходу ионов калия и облегчает деполяризацию; ТАКРИН - синтетическое производное акридина, по фармакологическому
действию близок амиридину, но обладает гепатотоксичностью. Обратимые блокаторы холинэстеразы - третичные амины xopошо всасываются в кровь при приеме внутрь, ингаляционном и накожном введении, ингибируют холинэстеразу в ЦНС и периферических синапсах.
Четвертичные амины
ПРОЗЕРИН (НЕОСТИГМИН) - упрощенный аналог физостигмина, эфир N-диметилкарбаминовой кислоты, оказывает сильное, быстро
наступающее и непродолжительное действие (получен в Германии в 1931 г., в 1932-1935 гг. стал применяться для лечения миастении) ПИРИДОСТИГМИНА БРОМИД (КАЛИМИН) - производное прозерина с более продолжительным эффектом; ДИСТИГМИНА БРОМИД (УБРЕТИД), ОКСАЗИЛ, ХИНОТИЛИН -
симметричные бисаммонийные соединения, по активности превосходящие прозерин.
Четвертичные амины отличаются рядом особенностей:
•Плохо проникают через мембраны;
•Не поступают в головной мозг через гематоэнцефалический барьер.
•Слабо изменяют функцию холинергических синапсов внутренних органов (М-холинорецепторы) и вегетативных ганглиев (НН-холинорецепторы)
Антихолинэстеразные средства не только ингибируют холинэстеразу, но и прямо возбуждают или сенсибилизируют холинорецепторы, облегчают выделение ацетилхъолина из холинергических окончаний. М-холиномиметические свойства характерны для физостигмина и армина. Н-холиномиметическими свойтствами обладают галантамин, прозерин, пиридостигмин, дистигмин, оксазил и хинотилин. Избирательное возбуждение холинорецепторов проявляется после денервации органов и перерождения холинергических окончаний. Деполяризация пресинаптической мембраны под влиянием избытка ацетилхолина создает антидромные импульсы к мотонейронам спинного мозга, что сопровождается фасцикуляциями - сокращением моторных единиц скелетных мышц.
Резорбтивное действие
Резорбтивное влияние антихолинэстеразных средств является алгебраической суммой эффектов возбуждения М- и Н-холинорецептров в ЦНС и периферических холинергических синапсах.
1. Центральные эффекты - улучшение памяти и обучения (облегчается холинергическая передача в ЦНС).
2. Мускариноподобныо эффекты - брадикардия, замедление атриовентрикулярной проводимости, артериальная гипотензия, cokращение гладких мышц, повышение секреторной функции желез.