46) Биосинтез жирных кислот в клетках эукариот, биологическая роль. Представление о работе пальмитоатсинтетазы.

В органах и тканях человека синтезируются почти все необходимые для организма высшие жирные кислоты, за исключением эссенциальных полиеновых жирных кислот. Эти высшие жирные кислоты используются в клетках обычно для синтеза более сложных липидов, таких как триглицериды, фосфолипиды или сфинголипиды.

Исходным соединением для синтеза высших жирных кислот является ацетилКоА, который может образовываться в клетках из различных соединений. С этой целью используется в основном ацетилКоА, образующийся при окислительном расщеплении моносахаридов, однако в этот процесс может вовлекаться и ацетилКоА, образовавшийся при расщеплении углеродных скелетов аминокислот.

АцетилКоА, используемый при липогенезе, образуется в основном в матриксе митохондрий при окислительном декарбоксилировании пировиноградной кислоты. Синтез же высших жирных кислот идет в цитозоле. Учитывая, что внутренняя мембрана митохондрий непроницаема для ацетилКоА, прежде всего необходимо рассмотреть систему транспорта ацетильных остатков из матрикса митохондрий в цитозоль.

Синтез ВЖК идет путем последовательного присоединения к строящейся молекуле жирной кислоты двухуглеродных остатков, однако в самом процессе сборки используется лишь одна молекула ацетилКоА. Источником остальных двухуглеродных фрагментов выступает малонилКоа. МалонилКоА, в свою очередь, синтезируется путем энергозависимого карбоксилирования ацетил-КоА:

СН3СО~SKoA + CO+ АТФ Д-> СООНСНСО~SКоА +Биотинзависимая ацетилКоАкарбоксилаза

Промежуточные продукты синтеза высщих жирных кислот в цитозоле в свободном виде не появляются, а конечным продуктом синтеза является пальмитиновая кислота, в связи с чем ферментная система, обеспечивающая этот синтез получила название пальмитоилсинтетазы. В клетках микроорганизмов эта система состоит из 6 ферментов и одного дополнительного белка, не обладающего ферментативной активностью, но выполняющего роль акцептора строящейся молекулы жирной кислоты. Таким образом, в клетках микроорганизмов пальмитоилсинтетаза представляет собой типичный метаболон.

Пальмитоилсинтетаза клеток животных представляет собой белок, состоящий из двух полипептидных цепей: субъединицы А и субъединицы В. Обе полипептидные цепи имеют полидоменную структуру, причем на каждом из доменов имеется свой функциональный центр, способный катализировать ту или иную промежуточную реакцию биосинтеза высших жирных кислот; кроме того, один из доменов имеет центр связывания синтезируемой жирной кислоты. Таким образом, в целом эта структура представляет собой типичный полифункциональный фермент. Работа этого полифункционального фермента обеспечивает высокую эффективность процесса и устраняет конкуренцию с другими метаболическими процессами в клетке за промежуточные продукты синтеза. Активность пальмитоилсинтетазы угнетаются по аллостерическому механизму избыточными концентрациями свободной пальмитиновой кислоты в клетке. Синтез других высших жирных кислот Из пальмитиновой кислоты в клетках могут синтезироваться другие высшие жирные кислоты. Насыщенные высшие жирные кислоты синтезируются путем последовательного удлиннения углеводородного радикала на два углеродных атома в ферментных системах клетки, отличных от пальмитоилсинтетазы. Источником двухуглеродных фрагментов при синтезе других высших жирных кислот в цитозоле служит малонилКоА, тогда как в митохондриальных системах удлиннения ацильного радикала используется ацетилКоА.

Мононенасыщенные или моноеновые высшие жирные кислоты синтезируются в клетках из насыщенных жирных кислот с тем же числом атомов углерода. Двойная связь образуется в первую очередь между 9 и 10 атомами «C» углеродной цепи при участии микросомальной десатуразной системы. Принцип ее работы представлен на схеме:

Дополнительные двойные связи в молекулу ненасыщенной жирной кислоты в клетках животных могут вводиться только в участок углеродной цепи между карбоксильной группой и уже имеющейся двойной связью. Поэтому животные не способны синтезировать такие полиеновые высшие жирные кислоты, как линолевая или линоленовая. Арахидоновая кислота может синтезироваться в клетках животных из одной из линоленовых кислот, однако в условиях недостаточного поступления линоленовой кислоты с пищей арахидоновая кислота также становится незаменимой жирной кислотой.