- •Классификация факторов риска:
- •Стадии развития заболевания
- •Механизмы выздоровления:
- •Стадии умирания:
- •Достоверные признаки наступления биологической смерти:
- •Признаки биологической смерти на основе смерти мозга
- •Принципы классификации болезней
- •Анализ понятия болезни не возможен без осмысления понятия «здоровье».
- •Таким образом, здоровье и болезнь – две противоположные стороны одного явления - жизни, не исключают друг друга.
- •Неспецифические проявления повреждений клеток
- •Механизмы повреждения клеточных структур Липидный механизм
- •Кальциевые механизмы
- •Ослабление апоптоза
- •Виды реактивности:
- •Формы резистентности
- •Группы препаратов, влияющих на реактивность
- •Стадии стресса или общего адаптационного синдрома
- •Эффекты катехоламинов
- •Активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы
- •Эффекты глюкокортикоидов
- •Этиология нарушений регионарного кровообращения
- •Патогенетические звенья нарушений регионального кровообращения
- •I. Характер движения крови по сосудам
- •V. Нарушения сосудистого тонуса Регуляция сосудистого тонуса
- •Причины артериальной гиперемии
- •Факторы, определяющие исход и значение ишемии
- •Виды стаза
- •Факторы, способствующие тромбообразованию:
- •В зависимости от направления движения эмбола различают:
- •По происхождению эмболы бывают:
- •Эмболы большого круга
- •Эмболы малого круга
- •Гиперкоагуляция и тромбофтилия
- •Нарушение коагуляционного гемостаза
- •Гиперфибринолиз
- •Гипокоагуляция и геморрагические заболевания и синдромы
- •Стадии:
- •Расстройства обмена веществ при гипоксии
- •Патогенетическая классификация гипоксий (по и.Р. Петрову)
- •Коррекция циркуляторных гипоксий Коррекция циркуляторных гипоксий местного характера частично описана в разделе "Патология микроциркуляции".
- •Коррекция дыхательной гипоксии
- •Коррекция гемических гипоксий
- •Классификация боли
- •По значению:
- •По характеру:
- •По локализации:
- •Местная – афферентация идет непосредственно с места повреждения, и боль совпадает с местом поражения (рецептора, нервного ствола или корешка).
- •По происхождению:
- •Болевые рецепторы
- •Афферентные волокна
- •Проводящие пути
- •Вегетативные и эмоциональные компоненты боли
- •Медиаторы ноцицептивной системы
- •Антиноцицептивная система
- •Виды клеточного торможения
- •Виды экстремальных состояний
- •Стадии шока
- •Общий патогенез шока
- •Особенности шоков в зависимости от их этиологии
- •Классификация воспаления По этиологии воспаления (в зависимости от вида флогогенного агента):
- •Общие признаки воспаления
- •Принципы противовоспалительной терапии.
- •Проявления альтерации:
- •Большую роль в механизме воспаления играют медиаторы. Их делят на: провоспалительные и противовоспалительные, локальные (тканевые), циркулирующие и промежуточные. Локальные (тканевые) медиаторы
- •Промежуточные медиаторы
- •Функции медиаторов воспаления
- •Источники медиаторов
- •Классификация медиаторов по химической структуре
- •Основные медиаторы альтерации
- •Основные медиаторы экссудации
- •Экссудация с нарушением микроциркуляции и эмиграцией
- •Собственно экссудация
- •Эмиграция
- •Стадии фагоцитоза
- •Хроническое воспаление – гранулёма.
- •Классификация гипертермий
- •Этиология лихорадки
- •Стадии лихорадочного процесса:
- •Гипоталамус
- •Теплоотдача
- •Теплопродукция
- •Разобщение окислительного фосфорилирования
- •Обмен веществ при лихорадке
- •Изменение функции органов при лихорадке
- •Защитные реакции при лихорадке
- •Отрицательное значение лихорадки
- •Отличительные признаки перегревания организма и лихорадки
- •Патогенез вич-инфекции
- •Патология в–клеток
- •Дефекты с преимущественным поражением т–клеток
- •Дефекты миелоидных клеток
- •Дефекты системы комплемента (возможен генетически обусловленный дефицит любого компонента комплемента)
- •Этиология аллергических заболеваний
- •Стадии развития аллергии
- •Условия возникновения опухолей (факторы риска)
- •Физические канцерогены
- •Химические канцерогены
- •Молекулярные механизмы опухолевого роста
- •Стадии канцерогенеза
- •Биологические особенности, характерные для доброкачественных и злокачественных опухолей
- •Биологические особенности, характерные для злокачественных опухолей
- •Маркёры, продуцируемые опухолью
- •Маркёры, ассоциированные с опухолью
- •Противоопухолевый иммунитет
- •Механизмы «ускользания» опухоли от иммунного контроля
- •В организме углеводы выполняют следующие функции:
- •Аэробный гликолиз проходит 3 этапа:
- •Регуляция уроня глюкозы в крови
- •Глюкокортикостероиды (глюкокортикоиды) и актг:
- •Адреналин:
- •Соматостатин:
- •Классификация диабетов
- •Нарушение переваривания и всасывания
- •Наиболее атерогенны II, III, IV типы гиперлипопротеинемий.
- •Изменение содержания холестерола, триглицеридов и липопротеинов плазмы при различных видах гиперлипопротеинемий
- •100% И выше
- •Патогенетическая терапия первичного ожирения
- •Патогенетическая терапия вторичного ожирения
- •Нарушения метаболизма у людей, страдающих ожирением
- •Нормализация переваривания и всасывания белков
- •Нарушение переаминирования
- •Нарушение дезаминирования
- •Патология конечных этапов белкового обмена
- •Дифференциальная диагностика различных типов дисгидрий представлена в табл. 17.1.
- •Дифференциальная диагностика типов дисгидрий.
- •Общие механизмы развития отеков:
- •Общий механизм отеков в соответствии с законом Франка-Старлинга (рис. 17.7.)
- •Патогенетическая классификация отеков
- •Этиологическая классификация отеков
- •Промежуточный и конечный обмен минеральных веществ
- •Характеристика отдельных элементов
- •Нарушения минерального обмена
- •Газовый
- •Негазовый
- •Алкалоз
- •Негазовый.
- •Проявление нарушений кислотно-основного состояния.
- •Лейкопении
- •Имеется наследственная предрасположенность к некоторым видам опухолей: казахи болеют лейкозами реже русских в одних местах проживания.
- •Виды сердечной недостаточности
- •Приобретенные пороки сердца
- •Особенности коронарного кровообращения
- •Регуляция коронарного кровообращения
- •Исходы инфаркта миокарда
- •Осложнения инфаркта миокарда
- •Классификация нарушений мозгового кровообращения
- •Этиология нарушений мозгового кровообращения
- •Характер поражения сосудов
- •Пороги ишемии мозга:
- •Аритмии, вызванные лекарственными препаратами
- •Основные электрофизиологические механизмы аритмий
- •Изменение нормального автоматизма сино-атриального узла
- •Нарушение проводимости (блокады)
- •Классификация артериальных гипертоний по величине ад у детей и у взрослых
- •Классификация нарушений ад
- •Гипотеза е. Муирад, а. Гайтона и соавт.
- •Гипотеза нарушения функций мембранных ионных насосов проф. Ю.В. Постнова
- •Гипотеза проф. Г.Ф. Ланга и проф. А.Л. Мясникова
- •Факторы риска гипертонической болезни
- •Порочные круги при гипертонической болезни
- •Осложнения артериальных гипертензий
- •Регуляция ад и сосудистого тонуса а. Местные (периферические) механизмы
- •Вазодилатирующие факторы
- •Вазоконстрикторные факторы
- •Б. Центральные механизмы регуляции
- •Хроническая
- •Патофизиологическая классификация нарушений внешнего дыхания
- •Патология дыхательного центра
- •Патология эфферентных путей
- •Активная гипервентиляция обусловлена избытком афферентации:
- •Нарушение диффузионной способности легких Диффузия газов
- •Нарушение кишечного полостного пищеварения
- •Нарушение кишечного мембранного пищеварения
- •Причины нарушения мембранного пищеварения
- •Генерализованные нарушения всасывания
- •Нарушения двигательной функции кишечника
- •Врожденный дефицит фукомукопротеидов слизи, недостаточность выработки секретируемого Ig а и простагандинов снижают резистентность слизистой оболочки;
- •Группа крови 0 (1), положительный резус-фактор, наличие hla-антигенов в5, в15, в35 и др. Увеличивают вероятность заболевания яб.
- •Решающим звеном в патогенезе яб является дисбаланс между факторами "агрессии" и факторами "защиты" слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки.
- •Факторы агрессии
- •Факторы защиты
- •Острый панкреатит
- •Хронический панкреатит
- •Печеночная недостаточность (пн) – синдром, характеризующийся снижением одной, нескольких или всех функций печени ниже уровня, необходимого для обеспечения нормальной жизнедеятельности организма.
- •Причины печеночной недостаточности
- •Патогенез печеночной недостаточности
- •Желтухи
- •Синдром цитолиза (повреждения гепатоцитов)
- •Гепатиты
- •Этиология опн
- •Основные звенья патогенеза опн
- •Стадии опн
- •Этиология хпн
- •Стадии хпн
- •Патогенез хпн
- •Нефритический отек (воспаление клубочков)
- •Нефротический отек (поражение турбулярного аппарата)
- •Вторичный и третичный гипокортицизмы (центральные):
- •Гиперкортицизм
- •Патологический гиперкортицизм
- •Гиперальдостеронизм
- •Адреногенитальный синдром
- •Гипотиреозы
- •Гипертиреозы
- •Патология паращитовидных желез
- •Гипопаратиреоз
- •Гиперпаратиреоз
- •Расстройства нервной трофики
- •Энергетический дефицит и функции нейрона
- •Гипоксия, ишемия и функции нейрона
- •Функциональная активность мозга
- •Растормаживание (дефицит торможения)
- •Расстройства нервной трофики
- •Двигательные расстройства в зависимости от уровня поражения:
- •Поражение экстрапирамидной системы
- •Нарушения координации движений
- •Для поражения мозжечка или его связей характерно:
- •Классификация видов чувствительности:
- •Типы нарушений чувствительности:
- •Виды чувствительных расстройств:
- •Чувствительные расстройства, в зависимости от уровня поражения
- •Нарушения сегментарного отдела внс
- •Нарушения надсегментарного отдела внс
- •Этиология неврозов
- •Основные формы неврозов
Эффекты катехоламинов
Усиление сердечной деятельности, опосредованнное возвуждением -адренорецепторов сердца.
Расширение сосудов сердца и мозга, опосредованнное возвуждением -адренорецепторов.
Выброс эритроцитов из депо – обусловлен сокращением капсулы селезенки, содержащей -адренорецепторы.
Лейкоцитоз – «встряхивание» маргинальных лейкоцитов.
Сужение сосудов внутренних органов, опосредованнное возвуждением -адренорецепторов.
Расширение бронхов, опосредованнное возвуждением -адренорецепторов бронхов.
Угнетение перистальтики ЖКТ.
Расширение зрачка.
Уменьшение потоотделения.
Катаболический эффект адреналина обусловлен активацией аденилатциклазы с образованием цАМФ, который активирует протеинкиназы. Активная форма одной из протеинкиназ способствует фосфорилированию (активации) триглицеридлипазы и расщеплению жиров. Образование активной формы другой протеинкиназы необходимо для активации киназы фосфорилазы b, которая катализирует превращение неактивной фосфорилазы b в активную фосфорилазу а. В присутствии последнего фермента происходит распад гликогена. Кроме этого при участии цАМФ активируется протеинкиназа, необходимая для фосфорилирования гликогенсинтетазы, то есть перевода ее в малоактивную или неактивную форму (торможение синтеза гликогена). Таким образом, адреналин через активацию аденилатциклазы способствует распаду жиров, гликогена и торможению синтеза гликогена.
Активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы
Возбуждение участка коры головного мозга под действием стрессора вызывает стимуляцию гипофизотропной зоны медиальной зоны гипоталамуса (эндокринные центры) и высвобождение гипоталамических рилизинг-факторов, которые оказывают стимулирующее действие на аденогипофиз. Результатом этого является образование и выделение тропных гормонов гипофиза, одним из которых является адренокортикотропный гормон (АКТГ). Органом-мишенью этого гормона является корковое вещество надпочечников, в пучковой зоне которого вырабатываются глюкокортикоиды, а в сетчатой зоне – андрогены. Андрогены вызывают стимуляцию синтеза белка; увеличение полового члена и яичек; ответственны за половое поведение и агрессивность.
Другим тропным гормоном гипофиза является соматотропный гормон (СТГ) к эффектам которого относятся:
стимуляция синтеза и секреции инсулиноподобного фактора роста в печени и др. органах и тканях,
стимуляция липолиза в жировой ткани,
стимуляция продукции глюкозы в печени.
Третьим тропным гормоном гипофиза является тиреотропный гормон (ТТГ), который стимулирует синтез тиреоидных гормонов в щитовидной железе. Тиреоидные гормоны ответственны за стимуляцию синтеза белка во всех клетках тела, повышение активности ферментов, участвующих в расщеплении углеводов, разобщении окисления и фосфорилирования (увеличения теплопродукции)
Эффекты глюкокортикоидов
Индукция синтеза ферментов – глюкокортикоиды (ГК) проникают через мембрану в цитоплазму клеток, где связываются в комплекс с рецептором (R). Комплекс ГК-R проникает в ядро, где увеличивает синтез РНК-полимеразы, что приводит к ускорению транскрипции мРНК, способствуя образованию белков-ферментов глюконеогенеза.
Мобилизация белковых ресурсов клетки - глюкокортикоиды освобождают свободные аминокислоты из мышечной, лимфоидной и соединительной ткани и почек.
Пермиссивное (разрешающее) действие - особенно четко проявляется в отношении катехоламинов. Катаболический эффект адреналина обусловлен активацией аденилатциклазы с образованием цАМФ, который затем активирует протеинкиназы. Распад цАМФ вызывает фосфодиэстераза, которую ингибируют глюкокортикоиды, тем самым, усиливая эффекты катехоламинов. Кроме того, глюкокортикоиды блокируют ферменты: моноаминоксидазу (МАО), содержащуюся в адренергических окончаниях, и катехол-О-метилтрансферазу (КОМТ), локализующуюся в цитоплазме эффекторных клеток. Эти ферменты вызывают инактивацию катехоламинов.
Увеличение концентрации глюкозы в крови - усиление глюконеогенеза + торможение синтеза белка + пермиссивное действие глюкокортикоидов на эффект (катаболический) адреналина + снижение проницаемости клеточных мембран для глюкозы.
Мобилизация энергетического ресурса клеток - катаболическое действие + активация синтеза ферментов глюкогенеза + торможение синтеза белка, пермиссивное действие глюкокортикоидов на эффект (катаболический) адреналина.
Тормозится воспалительние - глюкокортикоиды стабилизируют мембраны лизосом и блокируют синтез фосфолипаз, препятствуя тем самым выбросу протеолитических ферментов (альтерации) + нормализация повышенной проницаемости сосудов, что препятствует экссудации и выделению медиаторов воспаления + глюкокортикоиды угнетают фагоцитоз.
Снижение иммунитета - торможение синтеза антител (распад белков, репрессия транскрипции) + угнетение фагоцитоза.
9. – Врожденные и наследственные болезни. Мультифакториальные болезни. Генокопии и фенокопии. Классификация врожденных заболеваний в зависимости от срока возникновения. Методы изучения наследственных болезней.
Врожденные заболевания – заболевания, возникающие внутриутробно (пренатально), в период родов (интернатально) и существующие к моменту рождения.
Врожденные заболевания могут быть наследственными и ненаследственными, причем более распространены ненаследственные врожденные заболевания.
Наследственные заболевания – обязательно сопровождаются поражением генетического аппарата, передаются по наследству.
Большая часть наследственных заболеваний проявляется сразу после рождения и является врожденной патологией.
Таким образом, не все врожденные заболевания наследственные и есть часть наследственных болезней, не являющихся врожденными.
Фенокопия – ненаследственное изменение фенотипа организма, вызванное факторами окружающей среды и копирующее проявление какого-либо известного наследственного изменения (заболевания). Причиной фенокопии служит нарушение обычного хода индивидуального развития без изменения генотипа.
Генокопия - возникновение внешне сходных фенотипических признаков (заболеваний) под воздействием генов, расположенных в различных участках хромосомы или в различных хромосомах, т.е. заболевание предопределяется разными генами. Например, слепота может быть связана с генетическим поражением и сетчатки и хрусталика, которые контролируются различными генами. Существует несколько генокопий синдрома Дауна.
Врожденная патология, вызванная нарушениями развития плода, наблюдается у приблизительно 2% новорожденных и является наиболее частой причиной неонатальной смертности и заболеваемости. При большинстве аномалий не обнаруживается никаких хромосомных нарушений, и они не являются наследственными.
Среди наследственных болезней выделяют болезни с наследственной предрасположенностью (мультифакториальные). Наследственная предрасположенность подразумевает, что болезнь не детерминируется жестко генетическим аппаратом, но по наследству передаются некие свойства и особенности организма, его органов и систем, которые предрасполагают к возникновению определенных болезней (атеросклероз, гипертоническая болезнь, сахарный диабет, опухоли и др.). В основе мультифакториальных болезней лежит полигенное наследование, когда многие пары генов суммируют свое влияние (аддитивное действие)
Тератогенные факторы (или тератогены) - факторы, вызывающие пороки развития (от греч. teratos - уродство).
Врожденные заболевания подразделяются в зависимости от срока возникновения.
1) период прогенеза соответствует созреванию гамет (яйцеклеток и сперматозоидов) до оплодотворения (в этот период возможно возникновение патологии гамет – гаметопатии);
2) период киматогенеза (от греч. kyema - зародыш) соответствует периоду от оплодотворения до родов. С периодом киматогенеза совпадает период киматопатии. В нем различают три периода:
бластогенез - период от оплодотворения до 15 дня беременности. В этот период идет дробление яйца, заканчивается образованием эмбриобласта и трофобласта (в этот период возможно возникновение бластопатии);
эмбриогенез - период с 16 дня до 75 дня беременности, идет основной органогенез и образуется амнион и хорион (в этот период возможно возникновение эмбриоопатии);
фетогенез - период с 76 дня по 280 день беременности, происходит дифференцировка и созревание тканей плода, образование плаценты, а также рождение плода (в этот период возможно возникновение фетопатии). Фетогенез в свою очередь делится на
ранний фетальный период (76-180 день беременности) - возможно возникновение болезней раннего фетогенеза;
поздний фетальный период (181-280 день беременности) - возможно возникновение болезней позднего фетогенеза.
Методы изучения наследственных болезней.
Клинико-генеалогический метод заключается в составлении родословной записи с последующим анализом проявления признака, характерного для конкретной наследственной болезни на протяжении возможно большего числа поколений родственников пациента.
Признаками наследственных болезней, установленных с помощью «родословных», являются:
обнаружение болезни «по вертикали»: из поколения в поколение беспрерывно (при доминантном типе наследования) или с некоторыми перерывами (при рецессивном типе наследования);
менделевские соотношения между числом больных и здоровых сибсов (3:1; 1:1; 1:0);
большая частота заболевания среди родственников, чем среди неродственников.
Близнецовый метод состоит в сопоставлении внутрипарной конкордантности (идентичности) одно- и двуяйцевых близнецов, живущих в разных и в одинаковых условиях, по анализируемому патологическому признаку.
В среднем на каждые 100 одноплодных родов приходятся одни близнецовые (многоплодные); при этом однояйцевые близнецы рождаются реже, чем двуяйцевые, примерно в 3-4 раза.
О наследственной природе патологии свидетельствует высокая конкордантность по анализируемому признаку однояйцевых близнецов, живущих в разных условиях, и, наоборот, низкая конкордантность двуяйцевых близнецов, особенно живущих в одинаковых условиях. Напротив, высокая конкордантность по какому-либо патологическому признаку одно- и двуяйцевых близнецов, живущих в одинаковой среде, явно говорит против наследственного происхождения данной патологии и, наоборот, подтверждает решающее значение в ее развитии экзогенных (внешних) факторов.
Популяционно-статистический метод заключается в составлении родословных среди большой группы населения, в пределах области или целой страны, в исследовании генетических изолятов. Изолят - это группа людей, от 500 человек до нескольких тысяч, живущая изолированно от всего остального населения страны. Генетический изолят характеризуется тем, что браки заключаются только в его пределах, с высокой частотой эндогамных браков. Это ведет в конце концов к генной изоляции от остального народа страны. В результате происходит передача аномальных рецессивных генов из гетерозиготных в гомозиготные пары, что сопровождается увеличением числа наследственных болезней.
Цитологический метод - установление генетического пола при исследовании клеток на наличие телец Барра. Когда в клетке присутствует две Х хромосомы (как у нормальной женщины), одна из них (тельце Барра) инактивируется и конденсируется на ядерной мембране. Отсутствие тельца Барра свидетельствует о наличии только одной Х хромосомы (у нормального мужчины (XY) и при синдроме Шершевского-Тернера (ХО)). Тельца Барра наиболее легко определяются в мазках многослойного эпителия, которые получают путем соскабливания буккальной слизистой оболочки.
Биохимический и иммунологический методы заключаются в исследовании биохимических признаков, заведомо специфичных для определенных наследственных болезней. Так, например, для диагностики фенилпировиноградной олигофрении в моче определяют фенилпировиноградную кислоту; для диагностики серповидно-клеточной анемии (S-гемоглобиноза) исследуют наличие в крови S-гемоглобина; для выявления иммунодефицитных состояний определяют содержание различных антител и популяций лимфоцитов.
Дерматоглифический метод – выявление наследственных болезней по рисунку ладоней.
Рис. 4.3. Схематическое изображение ладони здорового ребенка (слева) и ребенка того же возраста с болезнью Дауна.
Цитогенетический метод состоит в микроскопическом исследовании структуры и числа хромосом клеток (лейкоцитов, эпителия и др.). Изменение структуры и числа хромосом (хромосомные аберрации) является признаком наследственной природы болезни.
Рис. 4.4. Схематическое изображение хромосом человека (идиограмма гаплоидного набора.
Рис. 4.5. Метафазная пластинка при простой окраске.
Молекулярно-генетический. Реализуется с помощью блот-гибритизации по Саузерну (введение флюоресцентной метки – ДНК-зонд) и амплификации (увеличении числа копий) участков ДНК при помощи ПЦР (полимеразной цепной реакции).
ПЦР осуществляется последовательными циклами. В каждом цикле происходят следующие события:
двухспиральная ДНК при нагревании разделяется на составляющие одноцепочечные цепи и в таком состоянии может служить матрицей для репликации;
далее одноцепочечные нити ДНК инкубируют в присутствии ДНК-полимеразы и раствора, содержащего смесь всех четырех нуклеотидов, а также специфические последовательности ДНК (праймеры), что приводит к синтезу копий двух молекул ДНК.
Затем процедуры повторяются сначала, и происходит копирование как старых, так и новых одноцепочечных цепей с образованием третьей и четвертой копий молекулы ДНК, затем все четыре снова копируются, и образуется уже восемь молекул ДНК, и т.д. число растет в геометрической прогрессии. В результате 20-30 циклов нарабатывается эффективное количество ДНК. Отдельный цикл занимает около 5 мин., а для бесклеточного молекулярного клонирования фрагмента ДНК требуется всего несколько часов.
Метод ПЦР отличается очень высокой чувствительностью: он позволяет обнаружить в пробе всего одну присутствующую в ней молекулу ДНК. Тот же способ пригоден и для анализа следовых последовательностей РНК, для этого РНК переводят в последовательности комплементарной ДНК (кДНК), используя обратную транскриптазу. Метод получил широкое использование в пренатальной диагностике наследственных болезней, выявлении вирусных инфекций, а также в судебной медицине.
10. – Мутагены. Классификация мутаций. Генные и хромосомные болезни.
Мутация – скачкообразное изменение признака вследствие количественных или качественных изменений генотипа.
Мутагены – факторы, вызывающие мутации.
Мутации бывают:
соматические (потенциальное развитие опухолей) не передаются по наследству и, следовательно, не относятся к наследственным заболеваниям, хотя и поражают генетический аппарат клетки;
гаметические (передаются по наследству).
Летальные – сопровождаются гибелью организма внутриутробно, или сразу после рождения.
Сублетальные – гибель до полового созревания.
Гипогенитальные – сочетаются с бесплодием.
По характеру изменения генотипа в соответствии с тремя уровнями организации генетического материала (гены – хромосомы – геном) различают мутации – генные, хромосомные, геномные и цитоплазматические.
I. Генные мутации связаны с изменением структуры отдельных генов (участков ДНК, кодирующих синтез одного белка, одного признака).
Моногенная – мутация в одном гене с изменением одного признака (например, альбинизм, короткопалость); моногенные мутации обуславливают истинные наследственные заболевания.
Полигенные – одновременные мутации в различных генах различных хромосом, обуславливающие однонаправленные изменения в организме, которые определяют предрасположенность к некоторым заболеваниям (например, атеросклероз, гипертоническая болезнь, сахарный диабет II типа); наследуется не сама болезнь, а предрасположенность к ней, реализующаяся при воздействии определенных внешних факторов. Заболевание развивается как под влиянием мутаций, так и под влиянием факторов среды, т. е. является мультифакториальным. Даже для одного и того же заболевания относительное значение наследственности и среды у разных лиц может быть неодинаковым.
Точковая – повреждение одного нуклеотида в гене, т. е. замена одной аминокислоты в белке на другую (например, ферментопатии, серповидно-клеточная анемия, глухонемота).
II. Хромосомные мутации - структурные перестройки в отдельных хромосомах: делеции, дупликации, инверсии, транслокации.
Делеция - это потеря части хромосомы в результате ее разрыва. Большинство делеций летальны в результате потери огромной части генетического материала. Делеция короткого плеча 4 хромосомы приводит к развитию синдрома Вольфа; делеция короткого плеча 5 хромосомы - синдрома кошачьего крика (сri du chat) - мяуканье и звуки подобные кошачьему крику типичны для этой патологии, часто наблюдается отставание в умственном развитии и пороки сердца.
Транслокация - это перенос отдельного сегмента одной хромосомы в другую хромосому. При сбаласнсированной транслокации весь генетический материал сохраняется и остается фунционально способным, поэтому фенотипических проявлений нет. У таких людей могут формироваться аномальные гаметы.
Дупликация – удвоение участка хромосомы.
Инверсии – поворот участка хромосомы на 1800.
Рис. 4.6. Схематическое изображение различных видов хромосомных мутаций.
III. Геномные мутации - изменения числа хромосом в наборе, не сопровождаемые изменением их структуры. Число хромосом при этом меняется некратно – формируется анеуплоидный набор хромосом. Кратное изменение числа хромосом (полиплоидия) несовместимо с жизнью.
Моносомии – уменьшение количества хромосом.
Синдром Шерешевского-Тернера (яичниковая дисгенезия) - моносомия половых хромосом, встречается довольно часто. Отсутствует одна Х-хромосома (45, ХО). В некоторых случаях вторая Х-хромосома присутствует, но в ней выявляются тяжелые нарушения (изохромосома, частичная делеция и др.). Потеря второй Х-хромосомы обычно приводит к гибели плода.
У выживших детей наблюдается лимфэдема шеи, которая присутствует и у взрослых, приводя к формированию толстой шеи. Часто наблюдаются врожденные аномалии сердца, низкий рост, ожирение и нарушения строения скелета. Интеллект не нарушен. В присутствии одной Х-хромосомы (и отсутствии Y-хромосомы) примитивные половые железы развиваются как яичники. Отсутствие второй Х-хромосомы приводит к нарушению развития яичников в пубертатном периоде. Яичники остаются маленькими и в них не обнаруживаются примордиальные фолликулы. Также нарушается синтез эстрогенов, что проявляется нарушением эндометриального цикла (аменоррея) и слабым развитием женских вторичных половых признаков. Диагноз может быть поставлен при отсутствии телец Барра в соскобах буккального эпителия у лиц, имеющих женский фенотип или при анализе кариотипа.
При аутосомной моносомии теряется огромное количество генетического материала, поэтому она обычно летальна.
Триосомии – увеличение количества хромосом на одну.
Синдром Кляйнфельтера (тестикулярная дисгенезия) - трисомия половых хромосом - встречается довольно часто. Проявляется наличием лишней Х-хромосомы (47, ХХY), реже больные с синдромом Кляйнфельтера могут иметь две и более лишних Х-хромосом (48, ХХХY или 49, ХХХХY). Формируется мужской фенотип.
До пубертатного периода никаких клинических проявлений не наблюдается. Лишняя Х-хромосома нарушает нормальное развитие яичек в пубертатном периоде неизвестным способом. Яички остаются маленькими и не продуцируют сперматозоиды, больные обычно бесплодны. Уровень тестостерона в крови низкий, что приводит к нарушению развития вторичных половых признаков. У больных имеется склонность к высокому росту (тестостерон ускоряет окостенение эпифизов) и евнухоидный внешний вид с высоким голосом, маленьким пенисом и ростом волос по женскому типу. Также иногда наблюдается гинекомастия. Иногда наблюдается снижение интеллекта. Диагноз синдрома Кляйнфельтера может быть установлен при нахождении телец Барра в соскобах буккального эпителия у лиц, имеющих мужской фенотип или при анализе кариотипа.
Синдром ХХХ (“суперженщины”) - присутствие третьей Х-хромосомы у женщин. Большинство пациентов являются нормальными. У некоторых наблюдаются нарушения умственного развития, нарушения менструального цикла и снижение фертильности (плодовитости).
Синдром ХYY - присутствие лишней Y-хромосомы у мужчин. Большинство пациентов нормальные.
У некоторых может наблюдаться агрессивность поведения и легкое отставание в умственном развитии.
Синдром Дауна является наиболее частым аутосомным нарушением. Он возникает в результате наличия третьей 21 хромосомы, что приводит к развитию характерных клинических проявлений.
Дети имеют характерный косой разрез глаз с уплощенным профилем, кососмотрящие глаза, резко выраженные вертикальные кожные складки, прикрывающие медиальный угол глазной щели, так называемое сходство с лицами азиатов, раньше называемое “монголоидным”. Постоянным признаком является отставание в умственном развитии. 30% пациентов имеют врожденные пороки сердца. Также у этих больных повышена заболеваемость различными инфекциями, язвами двенадцатиперстной кишки и острой лейкемией. Мужчины с синдромом Дауна обычно бесплодны, а женщины могут рожать детей. Потомки матерей с синдромом Дауна могут быть нормальными, потому что лишняя 21 хромосома содержится не во всех гаметах.
Рис. 4.7. Дети с синдромом Дауна.
Синдром Эдвардса - трисомия 18 хромосомы (47ХХ/ХY, +18) встречается редко.
Клинически он проявляется отставанием в физическом и умственном развитии, сопровождаемым характерными физическими недостатками, такими как “стопа рокера” и сжатые в кулаки руки с перекрещивающимися пальцами. В результате тяжелых поражений дети редко выживают более года.
Синдром Патау - трисомия 13 хромосомы (47ХХ/ХY, +13) также встречается редко. Большинство детей умирает сразу после рождения.
Трисомия 13 хромосомы характеризуется нарушением развития подкорковых структур мозга (отсутствие обонятельных луковиц, слияние лобных долей и единственный желудочек головного мозга) и срединных структур лица (расщепление губы, расщепление твердого неба, дефекты носа, единственный глаз [циклоп]).
IV. Цитоплазматические (митохондриальные) мутации возникают в результате мутаций в плазмогенах, находящихся в ДНК-содержащих клеточных органеллах - митохондриях. Некоторые патологии, связанные приводящие к мужскому бесплодию, связаны с этим видом мутаций. Некоторые виды близнецовости могут быть обусловлены этими же причинами, при этом наследуются, как правило, только по женской линии.
В стандартной родословной используются простые условные обозначения и правила:
Мужчины всегда изображаются в виде квадратов, женщины - в виде окружностей.
Пациент, обратившийся к генетику для составления родословной - пробанд – обозначается стрелкой.
Графически изображаемые связи между членами родословной бывают только трех видов: "мужья-жены", "дети-родители" и "братья-сестры".
Супруги, братья и сестры (в т. ч. двоюродные и троюродные) всегда изображаются на одном горизонтальном уровне (т. е. в одном поколении). Разница в возрасте не играет никакой роли.
Дети пробанда изображаются на горизонтальном уровне ниже пробанда, а его родители - на горизонтальном уровне выше пробанда. То же самое относится к детям и родителям всех братьев и сестер пробанда.
Все поколения нумеруются сверху вниз римскими цифрами, а все индивидуумы в каждом поколении - слева направо арабскими цифрами. Это позволяет обозначить каждого человека личным идентификационным номером (например - III:15, что означает 15-й индивидуум в третьем поколении).
11. – Нарушение регионального кровообрашения. Механизмы артериальной и венозной гиперемии, ишемии и стаза.
Региональное кровообращение (периферическое, органное) – система, обеспечивающая циркуляцию крови в органах и тканях большого круга кровообращения.