Классификация нервно-паралитических овтв в соответствии с

механизмами токсического действия на организм

1. Действующие на холинореактивные синапсы	1.1 Ингибиторы холинэстеразы: — ФОВ, карбаматы 1.2 Пресинаптические блокаторы высвобождения ацетилхолина: — ботулотоксин
2. Действующие на ГАМК – реактивные синапсы	2.1 Ингибиторы синтеза ГАМК: — производные гидразина 2.2 Антагонисты ГАМК (ГАМК-литики): — бициклофосфаты, норборнан 2.3 Пресинаптические блокаторы высвобождения ГАМК: — тетанотоксин
3. Блокаторы Na^+-ионных каналов возбудимых мембран	— тетродотоксин, сакситоксин

Ингибиторы холинэстеразы (непрямые холиномиметики), ГАМК-литики и вещества, блокирующие синтез ГАМК и ее высвобождение в синаптическую щель, инициируют при тяжелых интоксикациях судорожный синдром. Вещества, угнетающие высвобождение ацетилхолина и блокирующие Na⁺-ионные каналы возбудимых мембран, вызывают паралич произвольной мускулатуры.

4.1. Отравляющие вещества судорожного действия

4.1.1. Овтв, действующие на холинергические синапсы

Синаптические структуры, в которых медиаторную функцию выполняет ацетилхолин, обнаружены как в центральной нервной системе, так и на периферии.

Процесс передачи сигнала в холинергических синапсах может быть представлен несколькими этапами:

— синтез медиатора из холина и ацетата при участии энзима холинацетилтрансферазы (ХАТ) и его депонирование в пресинаптических везикулах;

— выделение ацетилхолина в синаптическую щель (спонтанно и при поступлении в нервное окончание возбуждающего сигнала);

— взаимодействие ацетилхолина с холинорецепторами постсинаптической (по некоторым данным, и пресинаптической) мембраны и инициация стимула в иннервируемой клетке;

— разрушение выделившегося в синаптическую щель нейромедиатора энзимом ацетилхолинэстеразой (АХЭ) и прекращение про­цесса передачи сигнала;

— захват пресинаптическими структурами высвободившегося холина.

Наиболее уязвимыми для действия высокотоксичных веществ являют­ся этапы выделения ацетилхолина в синаптическую щель, взаимодействия медиатора с холинорецепторами и разрушения его энзимом АХЭ (схема 10).

Установлено, что нейромедиатор ацетилхолин и в ЦНС и в периферической нервной системе (ПНС) взаимодействует с двумя видами рецепторов — мускариновыми и никотиновыми, отличаю­щимися способностью отвечать на воздействие ряда агонистов (М-холинорецепторы избирательно возбуждаются мускарином; Н-холинорецепторы — никотином), а также механизмом рецепции сигнала и его передачи на эффекторную клетку (нейрон, миоцит, железистую клетку).

Схема 10

Схема функционирования холинергического синапса

АХ – ацетилхолин; ХР – холинорецептор; АХЭ - ацетилхолинэстераза;

1-3 – способы воздействия ядов на синапс: 1 – ботулотоксин; 2 – ингибиторы АХЭ;

3 – холинергические и антихолинергические средства

Н-холинорецепторы непосредственно связаны с ионными каналами постсинаптической мембраны для Na⁺, K⁺, Са²⁺. М-холино­рецепторы также влияют на проницаемость ионных каналов для Na⁺ и К⁺. Однако это влияние опо­средовано изменением активности сопряженных с рецептором фермен­тов, регулирующих содержание в иннервируемой клетке вторичных мессенджеров восприятия сигнала (цАМФ, цГМФ, фосфоинозитола и т.д.). Действие ацетилхолина на рецепторы приводит к усилению проницаемо­сти постсинаптических мембран для ионов натрия, что сопровождается деполяризацией мембраны и ее возбуждением. Различается скорость ге­нерации постсинаптического сигнала: в Н-холинергических синапсах из­менение конформации ионных каналов развивается практически мгно­венно, а в М-холинергических — постепенно.

Прерывание нервного импульса осуществляется путем гидролиза ацетилхолина ферментом ацетилхолинэстеразой.

В ЦНС плотность М-холинергических синапсов между нейронами су­щественно выше, чем Н-холинергических. Наивысшая — в хвостатом, прилежащем, чечевичном ядрах, гиппокампе, гипоталамусе, коре голов­ного мозга, мозжечке млекопитающих и человека.

На периферии М-холинергические синапсы связывают окончания постганглионарных нервных волокон парасимпатической системы с иннервируемыми ими гладкомышечными волокнами (кишечника, бронхов, миокарда) и клетками экзокринных желез (слюнных, желудочно-кишеч­ного тракта, бронхиальных, потовых).

Периферические Н-холинергические синапсы выявляются, главным образом, в области окончаний нервных волокон мотонейронов, иннервирующих поперечно-полосатую мускулатуру, волокон, иннервирующих ганглионарные нейроны парасимпатического и симпатического отделов вегетативной нервной системы, а также в каротидном клубочке, хромаффинных клетках мозгового вещества надпочечников.

Перевозбуждение центральных холинергических механизмов может приводить к развитию судорожного синдрома. Наибольшей активностью в этом плане обладают ингибиторы АХЭ, способные проникать через гематоэнцефалический барьер (ФОВ, карбаматы). Перевозбуждение пери­ферических холинореактивных структур этими токсикантами сопровож­дается существенным, порой не совместимым с жизнью, нарушением функций дыхательной и сердечно-сосудистой систем.