- •Глава 4. Отравляющие вещества нервно-паралитического действия
- •Глава 4. Отравляющие вещества нервно-паралитического действия
- •Классификация нервно-паралитических овтв в соответствии
- •Классификация нервно-паралитических овтв в соответствии с
- •4.1. Отравляющие вещества судорожного действия
- •4.1.1. Овтв, действующие на холинергические синапсы
- •4.1.1.1. Ингибиторы холинэстеразы Фосфорорганические отравляющие вещества
- •Основные направления патогенетической и симптоматической терапии отравлений фов
- •4.1.2. Овтв, действующие на гамк-реактивные синапсы
- •Пресинаптические блокаторы высвобождения гамк
- •4.1.3. Антагонисты гамк
- •4.2. Овтв паралитического действия
- •4.2.1. Пресинаптические блокаторы высвобождения ацетилхолина
4.1.3. Антагонисты гамк
Антагонисты γ-аминомасляной кислоты (ГАМК-литики), взаимодействуя рецепторами, либо экранируют их, либо изменяют чувствительность к нейромедиатору. Это приводит к деполяризации возбудимых мембран и повышению чувствительности многочисленных популяций нервных клеток к возбуждающим воздействиям. Развивается активация, а затем и гиперактивация структур мозга, сопровождающаяся глубоким нарушением функций ЦНС, а в случаях тяжелого поражения судорогами и смертью.
К числу ГАМК-литиков относятся вещества самого разного строения. Здесь и алкалоиды растительного происхождения (бикукуллин), и безазотистые растительные вещества (пикротоксин), а также многочисленные синтетические соединения: дисульфотетразоадамантан (ДСТА), норборнан, силатраны, бициклофосфаты и т.д.
В практике здравоохранения и хозяйственной деятельности эти вещества не используются. В силу высокой токсичности и избирательности действия их применяют в лабораторных исследованиях при изучении физиологии и биохимии ЦНС. С военными целями изучаются бициклические фосфорорганические соединения и их аналоги (В.К. Курочкин и соавт., 1994; Байгар, 1998).
Бициклические фосфорорганические соединения (БЦФ) и их аналоги
В 1973 г. Bellet и Casida описали группу бициклических фосфорорганических соединений, не обладающих антихолинэстеразной активностью, но вызывающих приступ судорог и гибель экспериментальных животных при введении в малых дозах.
Токсичность БЦФ существенно зависит от их строения и может быть очень высокой для отдельных соединений. Так, LD50 трет-бутилбициклофосфата для грызунов составляет около 0,05 мг/кг массы (близка токсичности зарина).
Близкие по структуре соединения — бицикло-орто-карбоксилаты (БЦК) также способны инициировать токсический процесс.
Токсичность БЦК для некоторых представителей при внутрибрюшинном способе введения LD50 составляет около 1 мг/кг массы экспериментального животного.
Все БЦФ и БЦК — твердые вещества, плохо растворимые в воде. Не проникают в организм через неповрежденную кожу. Могут оказывать токсическое действие при подкожном, внутримышечном, внутривенном, а некоторые представители, и при ингаляционном способе введения (в форме аэрозоля). Хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте.
Основные проявления интоксикации
Признаки отравления БЦФ и БЦК изучались на лабораторных животных. Поскольку проявления интоксикации различными ГАМК-литиками достаточно близки, для характеристики поражения можно использовать также результаты немногочисленных клинических наблюдений людей, отравленных аналогами рассматриваемых веществ, в частности пикротоксином и др.
БЦФ не обладают выраженным местным действием. Эффекты развиваются после резорбции веществ в кровь и поступления их в ЦНС. Скрытый период редко превышает 30 мин. На ЦНС ГАМК-литики действуют возбуждающим образом. Первым признаком отравления является повышение рефлекторной деятельности. Усиливается дыхание, возникает тошнота, возможна рвота. Появляются беспокойство, чувство страха, возбуждение, иногда с галлюцинациями. Отмечается напряженность различных групп мышц, дрожание конечностей. Температура тела повышается. Такое состояние может продолжаться в течение нескольких часов и более, и сопряжено с полной утратой дееспособности.
Если доза вещества близка к смертельной, спустя несколько минут от начала интоксикации формируется состояние повышенной судорожной готовности — внешние раздражители (прикосновение, звук и т.д.) провоцируют ризус. Пострадавший падает на бок. Развиваются тонические судороги, опистотонус. На фоне судорог дыхание останавливается. Лицо становится цианотичным, зрачки расширены (реже сужены). Возможны непроизвольные мочеиспускание и дефекация. В таком положении пострадавший находится 1—2 мин, затем приступ прекращается, мускулатура расслабляется. Восстанавливается дыхание. В межсудорожном периоде выявляются некоторый подъем артериального давления, брадикардия. Через непродолжительное время приступ повторяется. При первых судорожных припадках сознание сохранено, затем, после нескольких судорожных приступов, наблюдается переход в ступорозное состояние и потеря сознания. Через 5—10 припадков наступает смерть от асфиксии, нарушения сердечной деятельности, резкого падения артериального давления.
Норборнан
Среди ГАМК-литиков особенностью токсического действия обладает норборнан — один из самых токсичных синтетических ОВТВ. Это — кристаллическое вещество, практически нерастворимое в воде, оказывает эффект при всех способах введения. Видовая чувствительность к нему выражена слабо. Среднелетальная доза — 0,07—0,2 мг/кг. Вещество синтезировано в начале 80-х гг. XX века Мидлтоном (США).
Интоксикация веществом характеризуется растянутой во времени клинической картиной. Так, при подкожном введении экспериментальным животным смертельной дозы норборнана скрытый период составляет около 1,5 ч, судорожный — до 4 ч, продолжительность жизни отравленных смертельными дозами животных — более 6 ч (для сравнения, аналогичные токсикодинамические характеристики пикротоксина составляют, соответственно: 0,5 ч; 0,5 ч и 1 ч).
Механизм токсического действия
Поскольку ГАМК-реактивные структуры выявлены только в ЦНС, все эффекты, наблюдаемые при отравлении ГАМК-литиками, имеют центральное происхождение. Считается, что БЦФ и БЦК — неконкурентные антагонисты ГАМК. Они приводят к нарушению трансмембранного транспорта хлора. Неспособность ионов хлора проникать через возбудимые мембраны нейронов ЦНС приводит к снижению их потенциала покоя (деполяризации) и, следовательно, существенному понижению порога чувствительности к возбуждающим воздействиям.
Установлено, что различия в продолжительности судорожного периода в клинике отравления ГАМК-литиками могут быть объяснены особенностями их взаимодействия с хлорионофорным белком. Так, в отличие от БЦФ и БЦК, образующих с протеином хотя и прочную, но обратимую связь, норборнан практически необратимо связывается ионофором.
Принципы лечения пораженных
Поскольку ГАМК-литики не являлись и не являются табельными ОВ современных армий, а масштабы их использования в хозяйственной деятельности крайне ограничены, разработка средств медицинской защиты от высокотоксичных веществ данной группы систематически не проводилась. Имеются отдельные сообщения о возможности разработки таких средств и целесообразности их использования в случае необходимости.
Ускорение метаболизма. Установлено, что профилактическое назначение индукторов микросомальных энзимов экспериментальным животным (бензонал, фенобарбитал — 1 раз в сутки, трехкратно в дозе 40 мг/кг, внутрибрюшинно; перфтордекалин — 2 г/кг) в 1,5—1,8 раз снижает чувствительность к БЦФ на трое и более суток. Практическому использованию данного направления защиты препятствует существующая у индукторов, наряду со способностью понижать токсичность БЦФ, способность одновременно на относительно длительный срок повышать чувствительность организма к веществам, активируемым в процессе метаболизма. Поражение такими веществами не исключается в современных военных конфликтах.
Подавление разрушения ГАМК. Аминооксиуксусная кислота (АОУК), вигабатрин, γ-винил-ГАМК и другие ингибиторы ГАМК-трансаминазы повышают уровень ГАМК в тканях головного мозга за счет угнетения процесса ее разрушения. Повышение уровня ГАМК в ткани мозга приводит к усилению тормозных процессов в ЦНС и тем самым к снижению токсичности ГАМК-литиков. Так, при профилактическом введении АОУК (50 мг/кг внутрибрюшинно за 2 ч до введения яда) в 1,2— 1,5 раза понижает чувствительность экспериментальных животных к смертельным дозам пикротоксина.
Бензодиазепины. В качестве специфических противоядий ГАМК-литиков, обладающих физиологическим антагонизмом, возможно использование бензодиазепинов. Вещества этой группы, в зависимости от вводимой дозы, обладают седативным, противосудорожным и центральным миорелаксирующим действием и потому широко используются в медицинской практике. В настоящее время синтезированы и испытаны тысячи соединений. К клиническому использованию допущено несколько десятков веществ. В качестве противосудорожных средств предпочтение отдают клоназепаму, нитразепаму, лоразепаму, диазепаму. Бензодиазепины хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте, некоторые обладают удовлетворительной биодоступностью при внутримышечном введении (диазепам, феназепам и т. д.).
Их фармакологический эффект обусловлен повышением частоты открытий хлорионного канала возбудимых мембран нейронов, а также увеличением сродства ГАМК-рецептора к ГАМК.
Таким образом, основными механизмами антидотного действия бензодиазепинов при отравлении ГАМК-литиками являются: повышение эффективности обусловленного ГАМК торможения нейронов ЦНС, за счет модификации функционального состояния ГАМК-рецепторов, не связанных с ГАМК-литиками; уменьшение сродства ГАМК-рецепторов к ГАМК-литикам; понижение активности ГАМК-литиков в отношении рецепторов, защищенных бензодиазепином. При интоксикации ГАМК-литиками бензодиазепины оказываются эффективными при лечебном, но особенно при профилактическом способе применения.
К числу недостатков бензодиазепинов как антидотов относится их слабая эффективность при отравлениях ГАМК-литиком длительного действия норборнаном, а также выраженное и продолжительное седативное, а в действующих дозах и снотворное действие. Время действия бензодиазепинов зависит от скорости их метаболизма микросомальными энзимами печени и последующей конъюгации метаболитов и составляет после однократного введения от 10 до 100 и более часов.
Барбитураты. Барбитураты — физиологические антагонисты ГАМК-литиков. Они обладают антидотными свойствами при отравлениях бикукуллином, пикротоксином, БЦФ. Мединал, барбамил и фенобарбитал проявляют антидотную активность при профилактическом (за 15 мин) и лечебном (при появлении первых признаков интоксикации) применении в условиях пероральной интоксикации. Антидотная активность различных барбитуратов не в полной мере коррелирует с выраженностью их седативного и снотворного действия. Наибольшей активностью отличается фенобарбитал. Механизм антидотного действия объясняют: потенцированием действия ГАМК на ГАМК-ергические рецепторы различных отделов ЦНС, обусловленным способностью барбитуратов увеличивать продолжительность периода открытия хлорионных каналов; способностью непосредственно активировать хлорионные каналы, взаимодействуя в относительно высоких дозах с хлорионофорным протеином; препятствовать действию на возбудимые мембраны возбуждающих аминокислот (глутамата и др.); блокировать Са2+-ионные каналы, препятствуя тем самым проникновению кальция из межклеточной среды внутрь нейрона, что необходимо для развития процесса возбуждения (Mg2+-подобное действие) и т.д.
К числу недостатков барбитуратов, препятствующих их использованию в качестве средств медицинской защиты, можно отнести: недостаточную терапевтическую широту (противосудорожное действие отчетливо проявляется при введении веществ в дозах, вызывающих сон, угнетение дыхательного центра); необходимость введения веществ в относительно больших объемах (5 и более мл).
Другие противосудорожные средства. Препараты других фармакологических групп оказались недостаточно эффективными при отравлении ГАМК-литиками. Способностью потенцировать антидотное действие бензодиазепинов и барбитуратов обладают антагонисты возбуждающих аминокислот (кетамин), некоторые блокаторы кальциевых каналов (нифедипин и др.).