Наследственные и врожденные заболевания

1. моногенные болезни – 2% в расчете на новорожденных

• 6 тысяч моногенных синдромов, зарегистрировано в международном каталоге заболеваний V. Mc. Kusick в настоящее время.

В геноме человека секвенировано 20 тысяч генов

2. хромосомные болезни- около 0,5% в расчете на

Новорожденных. Количество хромосомных заболеваний превышает 1000 форм.

3. На долю синдромов мультифакториальных врожденных аномалий развития (СМВАР) по данным ВОЗ приходится от 2,5 до 6% новорожденных, а в России этот показатель составляет 4-6%

Медико-генетическое консультирование. Профилактика наследственной и врожденной патологии.

-Медико-генетическое консультирование (МГК) - один из видов специализированной помощи населению, направленный, главным образом, на предупреждение появления в семье больных с наследственной и мультифакториальной патологией.

Показания для медико-генетического консультирования

- наличие случая наследственного синдрома ( хромосомного, моногенного), а также с наследственной предрасположенностью в семье, либо подозрение по клиническим проявлениям: множественные микро- и макроаномалии у пробанда, особенно в сочетании с отставанием в психо-речевом и моторном развитии; задержка умственного и физического развития; прогрессирующее нарушение функций различных систем организма;

- нарушение половой дифференцировки; недоразвитие вторичных половых признаков, задержка или преждевременное половое созревание, сочетающееся с умственной отсталостью или своеобразным психическим дефектом;

- нарушение физического развития детей: неправильный рост, деформация костей туловища и конечностей, чрезмерное развитие подкожно-жировой клетчатки, тугоподвижность или гипермобильность в суставах, снижение зрения или слепота, тугоухость и глухота;

- нарушение пигментации кожных покровов;

- почечно-каменная болезнь у детей;

- гемолитическая анемия, желтуха, при исключении экзогенных причин;

- хронический характер течения заболевания, при котором возникают сложности с установлением диагноза;

- первичное невынашивание беременности (1 и > спонтанных абортов, выкидышей, мертворождения);

- первичная аменорея; первичное бесплодие у женщин и мужчин;

- пренатальная диагностика наследственных синдромов;

- синдромы с хромосомной нестабильностью;

- оценка мутагенных воздействий (в случае, если кто-либо из родителей имел контакт до или в период беременности с химическими, радиоактивными и др. мутагенами);

- накопление патологического признака в семье;

- планирование потомства;

- рекомендации по профилактике врожденных пороков развития у потомства, мультифакториальных заболеваний у взрослых.

Основные задачи МГК:

- уточнение диагноза наследственного заболевания

- определение типа наследования

- расчет повторного риска в отягощенной семье

- определение наиболее эффективного способа профилактики объяснение обратившимся смысла полученной в результате обследования информации, возможности проведения специфических диагностических, лечебных и профилактических мероприятий.

Структура медико-генетической службы

Уровни медико-генетической службы

1. Районный (врачи всех специальностей)

2. Региональный:

- медико-генетическая консультация, г. Калуга

- кафедра внутренних болезней ИАТЭ НИЯУ МИФИ, г. Обнинск

- частные клиники

3 уровень. Межрегиональный . Областные перинатальные центры.

4 уровень. Федеральный - Медико-Генетический Научный РАМН, г. Москва. Центр

МГНЦ РАМН, г. Москва

1) Поликлиническое отделение, оказывается медико-генетическая консультативная помощь

высококвалифицированными специалистами.

2) Научно-консультативный отдел Научная деятельность направлена на совершенствование медико- генетической помощи семьям с врожденными и наследственными заболеваниями.

3) Лаборатория ДНК-диагностики

- ДНК-типирование моногенной патологии (окончательное подтверждение либо исключение диагноза, в том числе на пренатальной и доклинической стадии);

- исследование молекулярных маркеров предрасположенности к заболеваниям со сложным типом наследования;

- большое внимание уделяется проблемам бесплодия и нарушения репродукции.

4) Лаборатория цитогенетики

Основным направлением научной и практической деятельности лаборатории является разработка научных подходов и внедрение в практику новых методов дородовой диагностики наиболее частой врожденной и наследственной патологии

- хромосомных нарушений и пороков развития у плода.

- применяет, наряду с традиционными методами, молекулярно-цитогенетическое исследование, способное определить микрохромосомные перестройки.

- разрабатывает подходы пренатального скрининга Х3, дефектов нервной трубки и других ВПР на основе определения уровня материнских сывороточных маркеров (АФП, бета-ХГЧ, 17-оксипрогестерон, неконъюгированный эстриол, ПАПА) и высокоинформативных методик УЗИ исследования.

5) Лаборатория НБО веществ

-применяет высокочувствительные тесты от определения активности и концентрации конкретных нормальных и аномальных субстратов (ферменты, белки, промежуточные продукты) различных звеньев метаболизма

-до выявления патологического гена и характера мутации в нем.

-Эти исследования позволяют в последующем не только проводить профилактику повторных случаев НБО, но и проводить коррекцию нарушенного звена метаболизма (ФЗТ).

6) Лаборатория молекулярной генетики сложно наследуемых заболеваний

-Изучение структурно-функциональных особенностей генов, связанных с предрасположенностью к сложно наследуемым заболеваниям, включает анализ:

- молекулярных механизмов возникновения и развития заболеваний сложной генетической этиологии,

- связи структурно-функциональных изменений генов в клетках раковой опухоли с эффектом терапевтического воздействия.

Изучение механизмов действия генов и разработка способов генотерапии с использованием нанотехнологии

7) Лаборатория генетической эпидемиологии базирующаяся в своих исследованиях на популяционно-статистическом методе. Научные изыскания этой структуры института имеют большое значение не только в отношении изучения геногеографии НБ, но и для регионального здравоохранения, т.к. позволяют за относительно короткий срок формировать регистры наследственной патологии, что существенно повышает эффективность медико- генетической службы на местах.

8) Лаборатория генетики нарушений репродукции человека применяет высокоточные методы исследования гаметогенеза, изучает проблемы первичного бесплодия у мужчин и женщин, этические вопросы репродуктивных технологий.

9) Лаборатория экологической генетики изучает влияние мутагенных и тератогенных факторов на распространенность в популяциях как наследственной так и мультифакториальных заболеваний. Заключения таких исследований позволяют разработать эффективные мероприятия по повышению уровня здоровья населения в регионах с неблагоприятным производственным и природным фоном.

10) лаборатория мутагенеза последние годы в лаборатории разрабатываются общие вопросы биологии стволовых клеток человека. Исследования ведутся в двух направлениях:

хромосомная и геномная изменчивость стволовых клеток человека в процессе культивирования и криопрезервации; трансфекция стволовых клеток целевыми генами ангиогенеза.

11) лаборатория генетики стволовых клеток

1. Разработка новых стратегий клеточной терапии диабета типа на основе трансдифференцировки стволовых клеток взрослого организма .

2. Мультипотентные стромальные клетки, трансфицированные факторами остеоиндукции, для репаративного остеогенеза.

3. Генетически модифицированные клеточные векторы для адресной доставки биологически активных молекул в зоны злокачественного роста.

При необходимости, семья может быть направлена в узкоспециализированные Федеральные медицинские центры: - ЦИТО, ЦКВИ, НИИ Неврологии, НИИ Офтальмологии и др., а также имеется возможность консультации в некоторых генетических центрах Европы.

К категории федеральных генетических центров относят:

1) НИИ педиатрии и детской хирургии.

2) МГНЦ СО РАМН, г. Томск.

3) Санкт-Петербургский НИИ акушерства и гинекологии.

4) Российский центр перинатологии, акушерства и гинекологии.

5) Республиканский центр неонатального скрининга.

6) Научно-методический центр медико- социальной реабилитации больных с врожденной и наследственной патологией опорно-двигательного аппарата.

Две организационные формы МГК

1. Консультация общего профиля.

2. Специализированная медико-генетическая помощь (например психиатрическая).

На современном этапе медико-генетическое консультирование ориентировано на профилактику повторных случаев в отягощенных семьях.

При этом врачу-генетику приходится учитывать величину повторного риска.

Понятие генетического риска подразумевает вероятность появления конкретной наследственной патологии у пробанда или его родственников.

Генетический риск

- Генетический риск до 5% считается низким, имеется в любой неотягощенной наследственной патологией семье и не является противопоказанием для деторождения.

- Риск от 6 до 20%% относят к среднему и в этой ситуации рекомендации относительно деторождения в семье будут зависеть от тяжести медицинских и социальных последствий для пораженного, а также от возможностей пренатальной диагностики.

Риск более 20% является высоким ипри отсутствии методов пренатальной диагностики заболевания, особенно если эта патология сопровождается ранней и тяжелой инвалидизацией, высокой летальностью, то деторождение в семье не рекомендуется.

Профилактика Выделяют подходы :

проспективные (до факта рождения больного ребенка)

ретроспективные (при наличии случая врожденной и наследственной, или мультифакториальной патологии в семье).

Определение воз (1965)

Врожденные пороки развития – это стойкие морфологические, биохимические и функциональные нарушения у плода, обусловленные воздействием повреждающих экзогенных или эндогенных факторов во время беременности.

Периоды бластоэмбриогенеза

А-Оплодотворения яйцеклетка , которая после нескольких делений образует бластулу При дальнейшем развитии начинает формироваться центральная нервная система. Появляется временный хвост, развивающиеся сердце и печень образуют выпячивания на животе, формируются короткие зачатки конечностей эмбриона, показанного в зародышевом мешке. Концу восьмой недели имеются все основные органы, хотя и не в окончательно сформированном виде .В последующие месяцы эти органы завершат свое развитие, и плод постепенно станет достаточно зрелым для того, чтобы новорожденный мог существовать самостоятельно

Периоды антенатального развития человека

Период Сроки формирования

Гаметогенез Гаметопатии (НМЗ. Х3) Доимплантационный

период

Период бластогенеза Бластопатии (X3) 1-15 день гестации

Эмбриональный период Эмбриопатии (ВПР, GMBH) 16-60 день гестации

Фетальный период (микроаномалии) 60-280 день гестации

Этиологические факторы ВПР

Экзогенные факторы:

1. Факторы физической природы

(радиационные, механические,гипертермия)

2. Факторы химической природы (химические соединения промышленного или бытового

назначения, лекарственные препараты, гипоксия, неполноценное и некачественное питание)

3. Факторы биологической природы (вирусы, бактерии, грибы, протозойная инфекция)

4. Образ жизни: Стрессы, нарушение ритма «сон-бодрствование»факторы(индуцированные или спонтанные, или

унаследованные мутации)

Эндогенные факторы

1. Наследственные

2. Эндокринные факторы (сахарный диабет матери,вирилизирующие опухоли, фенилкетонурия)

3.Возрастные факторы.

4. Перезревание половых клеток (удлинение промежутка от овуляции до оплодотворения)

Краснуха

Риск для плода у серопозитивных женщин - 40- 90%

1 триместр: плоды с признаками врожденной краснухи, выкидыши, врожденные пороки развития (катаракта, пигментная ретинопатия, глаукома, микрофтальмия);

2 триместр: глухота, умственная отсталость,диабет, врожденный порок сердца, дефицит роста, микроцефалия, иммунологический дефицит (может проявиться через несколько месяцев или лет).

Профилактика: иммунизация девочек по общепринятой схеме, для беременных противопоказано (риск для плода), УЗИ.

Инфекционные агенты

Цитомегаловирус

Риск для плода очень высокий, если у беременной имеет место первичная ЦМВ-инфекция в течении первых 6

месяцев беременности. Врожденная инфекция протекает бессимптомно. 10% плодов имеют тяжелые ВПР.

Классическая клиника: различные поражения ЦНС, микроцефалия, диффузные перивентрикулярные кальцификаты (клиническая картина энцефалита), реже гидроцефалия, обструкция цереброспинального канала,

умственная отсталость, гипотония, судороги, страбизм, хориоретинит, микрофтальмия, катаракта, кальцификаты

в сетчатке, гепатоспленомегалия.

Профилактика: избегать контактов, вакцинирование не эффективно. Пренатальная диагностика (УЗИ) --вентрикуломегалия, кальцификаты в мозгу.

Курение

Курение во время беременности приводит к снижению веса, длины и окружности головы новорожденного.

Повышается риск спонтанных абортов, в том числе на поздних стадиях беременности, и преждевременных родов.У детей может наблюдаться снижение интеллекта и гиперактивность, расщелины губы и неба

(особенно, если имеется предрасположенность), детский церебральный паралич. Наблюдается эффект взаимодействия между курением и другими потенциальными тератогенами (алкоголь, лекарства).

Ретиноиды и Витамин А

Производные ретиноидов, включая ретинол, ретинанальдегид и ретиноевую кислоту, а также изотретиноин и некоторые пищевые продукты ( овощи с темно зелеными листьями, апельсины )метаболизируются в организме до витамина А, который обладает тератогенным действием. Прием этих лекарств и продуктов в первом триместре беременности (особенночувствительный период от 2 до 5 недель после оплодотворения) повышает риск серьезных врожденных пороков развития т.н. "ретиноидный синдром плода".

Типичная клиника: краниофациальные аномалия, включая микроцефалию, расщелину неба, микрогнатию и микро/ или анотию. Пороки ЦНС включают гидроцефалию, а также различные кардиоваскулярные пороки, гипоплазию тимуса, пороки гениталий и мочевыводящих путей. Для изотретиноновой эмбриопатии характерны также нарушение развития, кортикальная слепота и паралич лицевого нерва.

классификация врожденных пороков развития по этиологии:

-наследственная моногенная патология - 6%

- хромосомные аберрации - 5%

- средовые факторы (тератогены, материнские факторы) - 8%

- мультифакториальные заболевания - 63%

-неустановленные причины – 18%

мониторинг впр (EUROCAT ) пороки, подлежащие обязательной регистрации

1) анэнцефалия 2) спинномозговая грыжа 3) энцефалоцеле 4) гидроцефалия 5) микротия 6) расщелина губы

7) расщелина неба 8) врожденные пороки сердца 9) атрезия пищевода 10) атрезия ануса 11) гипоспадия

12) редукционные пороки конечностей 13) полидактилия 14) диафрагмальные грыжи 15) агенезия и дисгенезия почек 16) грыжа пупочного канатика 17) гастрошизис 18) синдром Дауна 19) множественные врожденные пороки развития

Другие перинатальные поражения нервной системы и последствия

Перинатальные энцефалопатии

Атрофические изменения корковых зон

Кисты, гипертензионный синдром

Симптоматическая эпилепсия

- Задержка психо-речевого развития

Проблемы с обучением

Гиперактивный синдром (СДВГ)

Пирамидный синдром, включая парезы, ДЦП

Другие психоневрологические нарушения

К проспективным методам относят:

1) периконцепционную профилактику Цель периконцепционной профилактики заключается в создании оптимальных условий для созревания гамет, имплантации яйцеклетки и раннего развития плода.

Показания для проведения периконцепционной профилактики

1. Повышенный риск мультифакториальных врожденных пороков развития, наследственной патологии.

2. Наличие хотя бы одного случая спонтанного аборта, выкидыша или мертворождения в анамнезе.

3. Наличие хронических заболеваний, сахарного диабета или других эндокринных, метаболических нарушений у кого-либо из родителей.

4. Рождение детей с гипотрофией, ВПР, неблагоприятно протекавшие предыдущие беременности, преждевременные роды в анамнезе.

5. Длительное употребление лекарственных и противозачаточных препаратов.

6. Контакт кого-либо из родителей до беременности с мутагенными или тератогенными факторами.

7. Возраст родителей, планирующих деторождение моложе 18, старше 35 лет.