В 1454 году после серии войн между Венецией, Миланом и Флоренцией за власть в Северной Италии был заключён Лодийский мир, к которому вскоре присоединились папа римский, Неаполитанское королевство и другие итальянские государства. Была образована Итальянская лига, члены которой обязались отказаться от решения конфликтов военной силой и не заключать союзов с третьими государствами. Целью лиги было установление равновесия на Апеннинском полуострове и удержание Франции за пределами Италии. На протяжении тридцати лет лига успешно выполняла свои задачи и, за исключением небольших стычек, в Италии царил мир. Однако в 1490-х годах положение изменилось. В 1492 году скончался Лоренцо Медичи, один из главных архитекторов системы итальянского равновесия, и во Флоренции стал править непопулярный Пьетро II, враждебно относящийся к Милану и пассивный в противостоянии с Францией. В том же году римским папой был избран Александр VI Борджиа, главной целью политики которого стало создание в Средней Италии государства для рода Борджиа. Уже в 1493 году Александр VI вместе с Венецией и Миланом организовал Лигу Святого Марка против Неаполитанского королевства, поддержавшего клан Орсини — главных конкурентов семейства Борджиа в Папской области.

Первая Итальянская Война (1494-1496).

После смерти неаполитанского короля Фернандо I в 1494 году претензии на престол Неаполя заявил французский король Карл VIII, приходившийся родственником монархам Анжуйской династии (правившей в Неаполитанском королевстве в 1266—1442 годах). Эти претензии были поддержаны герцогом Миланским Лодовико Моро, а также папой Александром VI, конфликтовавшим с Неаполем. Французские войска вторглись в Италию, подчинили Флоренцию и, практически не встречая сопротивления, в 1495 году заняли Неаполь. Однако против Франции вскоре сложилась Венецианская лига итальянских государств, опасающихся чрезмерного усиления французского влияния на полуострове. К лиге присоединились император Священной Римской империи Максимилиан I и король Арагона Фердинанд II. Под угрозой оказаться отрезанным от Франции и, возможно, из-за распространения сифилиса среди его солдат^[1]:9, Карл VIII покинул Неаполь. 6 июля 1495 года французские войска встретились с армией Венецианской лиги в сражении при Форново, и не сумев добиться победы, ушли во Францию. В 1496 году испанские войска очистили территорию Италии от французских гарнизонов, остававшихся в крепостях, а французский гарнизон в Неаполе капитулировал.

Разгром Неаполитанского королевства вызвал крах баланса сил на Апеннинском полуострове. Между итальянскими государствами начались столкновения, выливающиеся в вооружённые конфликты (война между Флоренцией и Пизой (с 1494 года), борьба между папой и домом Орсини, начало захватов Чезаре Борджиа коммун и сеньорий Средней Италии). С другой стороны, короли Франции также не желали отказываться от своих планов по захвату итальянских территорий.

Вторая Итальянская Война (1499-1504).

В 1498 году королём Франции стал Людовик XII, бывший герцог Орлеанский, который как внук Валентины Висконти предъявил претензии на Миланское герцогство. Франция заключила союз с Венецией против Милана и Габсбургов и привлекла на свою сторону Савойю, Флоренцию и папу Александра VI. В июле 1499 года французская армия вторглась в Ломбардию и практически без сопротивления заняла Милан. Герцог Лодовико Моро бежал в Тироль, где с помощью императора Максимилиана I набрал небольшую наёмную армию из швейцарцев и в 1500 году отбил свою столицу. Однако вскоре французы одержали верх над швейцарцами и пленили Лодовико Моро. Ломбардия перешла под власть Франции, а Людовик XII провозгласил себя герцогом Миланским.

Успехи в Северной Италии позволили королю Франции возобновить свои претензии на Неаполь. В 1500 году он заключил Гранадский договор с Фердинандом II Арагонским о разделе Неаполитанского королевства. В 1501 году французские войска вторглись на территорию Неаполя, а испанский экспедиционный корпус высадился в Калабрии. Неаполитанский король Федериго сдался на милость победителей. К 1502 году Южная Италия оказалась разделённой между Францией и Испанией. В то же время Цезаре Борджиа захватил Романью и Урбино, создав централизованное государство в Средней Италии, и вступил в войну с Флоренцией. Однако положение осложнилось конфликтом между Францией и Испанией за ряд областей бывшего Неаполитанского королевства (Базиликата, Абруцци). Бывшие союзники оказались в состоянии войны, успех в которой сопутствовал испанцам. В серии убедительных побед (важнейшей из которых была битва при Гарильяно) испанская армия под командованием Гонсало де Кордовы в 1503 году разгромила французские войска и вынудила их оставить территорию Южной Италии. Одновременно позиции Франции в Средней Италии были подорваны смертью папы Александра VI и вступлением на престол происпански настроенного Юлия II.

Людовик XII был вынужден пойти на переговоры. Согласно Блуаскому миру 1505 года Франция признала Неаполитанское королевство владением Испании, но сохранила за собой Ломбардию и Геную. В результате Южная Италия перешла под власть испанского короля, в Северной сохранилась гегемония Франции, а в Средней Италии была восстановлена власть папы римского.