Первая Война Франциска 1 и Карла 5 (1521-1526).

Новый этап в Итальянских войнах начался в 1519 году с восшествием испанского короля Карла I на престол Священной Римской империи под именем Карла V. Под его властью были объединены огромные владения: Германия, Нидерланды, Испания, Сицилия, Неаполь и Америка, что позволило также выдвинуть претензии на Милан и Бургундию. В то же время начавшаяся в Германии Реформация, борьбу с которой возглавил Карл V, обеспечила императору поддержку папства. В 1521 году военные действия в Италии возобновились. Испано-имперская армия неожиданно атаковала Ломбардию и захватила Милан. Французские войска были разбиты при Бикокке. Папа вновь занял Парму и Пьяченцу. В 1522 году испанская армия оккупировала Геную. В следующем году Венеция заключила сепаратный мир с союзниками, уступив Градишку Австрии, а английские войска атаковали Пикардию. К концу 1524 года французские войска были полностью вытеснены из Италии, а испанский флот осадил Марсель.

В 1525 году новая крупная французская армия под командованием самого короля Франциска I перешла через Альпы, стремясь возвратить под власть Франции Ломбардию. Однако в битве при Павии французские войска были наголову разбиты испанцами, а Франциск I попал в плен. Находясь в испанском плену, король Франции был вынужден в 1526 году подписать кабальный Мадридский договор, в соответствии с которым он отказался от всех претензий на Италию и уступил Испании бывшие владения Бургундского дома — Бургундию, Артуа и Фландрию.

Война Коньякской лиги (1526—1530)

После освобождения Франциска I из испанского плена, он объявил о недействительности условий Мадридского договора. Ему удалось привлечь на свою сторону папу Климента VII, недовольного установлением гегемонии Испании в Италии. В результате в 1526 году была сформирована антииспанская Коньякская лига, в которую вошли Франция, Папское государство, Венеция, Флоренция и Франческо II Сфорца, герцог Миланский. Однако французский король не спешил направить свои войска в Италию. Хотя папско-венецианские войска отбили у испанцев Лоди, освободить Ломбардию им не удалось. В то же время император Карл V собрал новую армию ландскнехтов, которая двинулась в Среднюю Италию. Раздражённые отсутствием жалованья, ландскнехты 4 мая 1527 года штурмом взяли Рим и подвергли город разграблению. Взятие Рима произвело шок в Европе. Папа был заточён в замке Святого Ангела, престиж папства резко упал. Во Флоренции вспыхнуло антипапское восстание, которое изгнало Медичи и восстановило республику. Тем не менее Франциску I удалось несколько укрепить Коньякскую лигу, добившись присоединения к ней короля Англии.

В 1528 году французские войска вновь вступили в Италию. Они с боями прорвались на юг и осадили Неаполь. Однако во французском лагере началась чума, унесшая более половины солдат и командиров, в сражении при Ландриано испанские войска одержали верх, а в Генуе разгорелся антифранцузский мятеж во главе с Андреа Дориа, который передал генуэзский флот Испании и заставил капитулировать французский гарнизон в Савоне. Франциск I был вынужден вывести войска из Италии. Вскоре между Францией и Карлом V был заключён Камбрейский мир, предусматривающий переход Артуа, Фландрии и Турнэ под власть Испании и закрепляющий испанскую гегемонию в Италии. Взамен император отказался от претензий на Бургундию. Папа римский также прекратил сопротивление взамен на обещание Карла V восстановить власть Медичи во Флоренции, а в 1530 году Климент VII короновал Карла императорской короной в Болонье. Военные действия продолжила лишь Флоренция, но после героической обороны в 1530 году она была вынуждена капитулировать. Флорентийская республика была упразднена, а Алессандро Медичи был провозглашён герцогом Флоренции.