Иммунный ответ

Местное воспаление

1. Повреждение эпителия

2. Активация резидентных МФ, ДК, миграция нейтрофилов и моноцитов (моноциты созревают в МФ). Местные проявления: calor, dolor, rubor, tumor.

3. Цитокины (ГМ-КСФ, ФНО-α), побочные продукты активации системы комплемента, белки острой фазы

4. Опсонизация, фагоцитоз и миграция АПК в лимфоузел

В большинстве случаев антиген может быть опознан иммунной системой и запускать иммунный ответ при условии его связывания с АПК.

Антигенами называют крупные молекулы (чаще всего белки), которые могут быть распознаны специфическими рецепторами лимфоцитов, то есть способные вызывать иммунный ответ.

Для взаимодействия с лимфоидными клетками АПК должна обработать антиген (процессинг) и презентировать его в комплексе с рецепторами ГКГС класса II (для Т-хелперов) или I (для Т-киллеров). Взаимодействие этих клеток происходит в лимфоидных органах, и необходима доставка в них антигена с током лимфы или крови.

Антиген-презентирующая клетка	Тип антигена	Вариант иммунного ответа	Локализация
Дендритная клетка	Крупный нерастворимый АГ	Т-зависимый	Лимфоузел (паракортикальная зона, тимусозависимая)
В-лимфоцит	Растворимый АГ в крови/лимфе	Т-независимый и Т-зависимый	Лимфоузел, селезенка (маргинальная зона)
Макрофаг	Крупный нерастворимый АГ	Т-зависимый

Реакция в лимфоидных органах

1. Улавливание лимфоцитов: повышение притока лимфы по афферентным сосудам и блокада подвижности тех Т и В лимфоцитов, которые специфичны к актуальным антигенам. Цитокины: ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-12, ФНОα, КСФ. Также называется рекрутированием лимфоцитов, длится несколько часов.

2. Взаимодействие Т-хелперов (CD4+) с АПК. В этом процессе участвуют ТкР, CD4 (распознает ГКГС класса II на АПК) и множество других рецепторов. В результате Т-клетка распознает «свой» антиген и получает сигнал к активации: начинает, с одной стороны, синтезировать ИЛ-2, а с другой – выставлять на своей поверхности рецепторы к этому цитокину (CD25). Связывание ИЛ-2 с CD25 вызывает размножение (пролиферацию) этой клетки, то есть образование клона Т-хелперов, специфичных к конкретному антигену. Такой клон может полноценно обеспечить дальнейшее развитие иммунного ответа.

3. Выбор между гуморальным и клеточным иммунным ответом. Первоначально размножившиеся Т-хелперы называются нулевыми (Th0). Дальнейшее развитие событий зависит от концентрации и варианта антигена, набора цитокинов, типа АПК и участия других клеток, и может приводить к формированию гуморального или клеточного иммунного ответа. В зависимости от указанных факторов нулевые Тх дифференцируются в Тх первого и второго типов (Тh1 и Th2) и их соотношение определяет вариант ответа.

Тип Т-хелпера	Цитокин	Время	Место	Тип ответа
Th1	ИЛ-2	1-3 сутки	Паракортикальные зоны (Т-зависимые)	клеточный
Th2	ИЛ-4, ИЛ-5	3-8 сутки	Смешанные Т- и В-клетотчные зоны (например, перифолликулярные пространства л/у)	гуморальный

Гуморальный ответ

В-клетки могут распознавать некоторые растворимые антигены, но для активации им, в любом случае, нужны дополнительные сигналы от Т-хелперов.

Индуктивная фаза иммунного ответа.

Т-хелперы второго типа и В-клетки взаимодействуют с участием большого числа рецепторов, в том числе ТкР и ВкР, и цитокинов, среди которых ведущая роль принадлежит ИЛ-4. В результате активированные В-клетки делятся несколько раз в течение 3-4 суток. Это происходит в зародышевых (фолликулярных) центрах лимфатических узлов, куда мигрируют Т-хелперы, и первичный фолликул узла увеличивается в размерах. Такой фолликул называют вторичным.

Клональная селекция

В центре вторичного фолликула находятся фолликулярные дендритные клетки, которые связывают АГ и сохраняют его. ДК «проверяют» специфичность ВкР лимфоцитов и удаляют клетки, которые неэффективно связывают антиген или представляют опасность для собственных клеток организма (процесс называется клональной селекцией). В результате остаются только В-клетки с правильно сформированным ВкР.

Существуют также В-клетки, активация которых происходит в Т-независимом режиме с участием либо непосредственно антигена, либо других вспомогательные клеток – МФ и NK. Таких В-клеток мало, и располагаются они, прежде всего, в селезенке.

Образование плазматических клеток и синтез антител

Для дальнейшей дифференцировки В-клеткам необходимо другое микроокружение, и они мигрируют в лимфатических узлах в медуллярные шнуры, в селезенке – в краевые зоны белой пульпы и в красную пульпу, а часть – в костный мозг. В этих зонах В-клетки дифференцируются сначала в плазмобласты, а потом – в плазматические клетки.

Плазмобласты способны делиться. Их размножение сопровождается переключением классов иммуноглобулинов с М на G, А или Е. При этом изменяется Fc-фрагмент иммуноглобулинов, а специфичность (Fab) сохраняется. Для переключения классов также необходим контакт с Т-клектами и наличие определенных цитокинов. Плазматические клетки наследуют от плазмобластов как специфичность, так и класс антител.

Зрелая плазматическая клетка к делению не способна, и ее функцией является синтез растворимых иммунглобулинов – антител. Антитела, секретируемые каждым клоном клеток, специфичны к одному антигену, то есть, моноклональны. Продолжительность жизни плазматических клеток составляет 4-7 суток, затем они погибают.

При первой встрече с антигеном значительная доля антител приходится на иммуноглобулин М, который появляется уже не вторые сутки. Клетки, образующие IgG появляются на 4сут., максимум приходится на 7 день. Пик титра сывороточных IgM приходится на 5-6 сут., а IgG – на 10-12сут. И сохраняется до 20-25сут., когда число плазматических клеток начинает снижаться. Титр АТ снижается медленнее, в течение 2-3мес. Сроки образования антител других классов (А, Е) те же, хотя их образуется значительно меньше.

При тимус-независимом иммунном ответе (например, на некоторые антигены бактерий) переключения классов может не происходить, и синтезируются только антитела класса М.

Клеточный ответ

Наиболее распространенным вариантом клеточного иммунного ответа является формирование антигенспецифических Т-киллеров. Они способны разрушать инфицированные клетки, на поверхности которых присутствует антиген (вирусный, опухолевый). Клеточный иммунитет лежит в основе отторжения трансплантата и реакции гиперчувствительности замедленного типа.

Запуск цитотоксичности связан не с попаданием инфекционных агентов в организм, а с инфицированием и изменением собственных клеток организма.

Цитотоксические Т-лимфоциты (CD8) активируются при взаимодействии с АПК, при котором антиген презентируется в комплексе с молекулами ГКГС I типа. Для размножения незрелых Т-киллеров необходимо присутствие ИЛ-2. В течение первых 3 – 4 суток происходит 4 – 5 делений незрелых Т-киллеров. Созревание Т-киллеров происходит параллельно с делением. Эти процессы происходят в основнм в тимусо-зависимых зонах: паракортикальной зоне л/у и параартериальных муфтах селезенки.

Зрелые Т-киллеры с током крови разносятся в различные органы и ткани и могут проникать в очаг воспаления. При распознавании комплекса АГ + ГКГС I типа на поверхности измененной клетки, Т-лимфоцит становится способным разрушить ее. Цитолиз (то есть, разрушение клетки-мишени) осуществляется благодаря наличию в Т-киллерах множества веществ, из которых наиболее исследованы перфорины и гранзимы, содержащиеся в их гранулах. Таким образом, смысл цитотоксичности состоит не в попытке «вылечить» измененные клетки, а уничтожить их.