4. Синтез кетоновых тел

Избыточный синтез ацетил – КоА приводит к образованию кетоновых тел. В некоторых условиях, например при диабете, голодании, при диете, богатой липидами, в результате окислении происходит повышенный синтез ацетил – КоА. Определенное его количество вступает в цикл Кребса и в дальнейшем используется в катаболизме и при производстве энергии. Избыток ацетил – КоА превращается в печени в  - гидрокси--метил-глутарил-SКоА. Помимо того, что это соединение является предшественником в биосинтезе холестерина, некоторое его количество превращается также в ацетоацетат и ацетил – КоА. Ацетоацетат ферментативно восстанавливается до  - гидроксибутирата, а также неферментативным путем может декарбоксилироваться до ацетона.

КoA - SH

2

O

O

O

CH₃-C ~ S-CoA CH₃-C-CH₂-C ~ S-КoA

ацетоацетил-S-КоА

H₂O

КoA-SH

CH₃-C~S-КoA

O

OH

O

C

O

ацетоацетат

CH₃

 - гидрокси--метил-

глутарил-SКоА

CH₃-C-CH₃

O

ацетон

CO₂

CH₃-CH-CH₂-COO^-

OH

 - гидроксибутират

NAD⁺

NADH+H⁺

CH₃-C~S-КoA

O

H₃-C-CH₂-COO^{- -}OOC-CH₂-C-CH₂-C ~ SКoA

Если эти процессы идут слишком интенсивно, в крови появляются нормально высокие количества этих соединений (кетоновых тел), которые вызывают состояние, называемое ацидозом на ранних стадиях и кетозом на более поздних стадиях. Следствием является понижение рН крови под дейсвием кислот, ацетоацетата и  - гидроксибутирата. Для кетоза характерно присутствие запаха ацетона в дыхании. Развитие этого состояния может перейти в кому и привести к смерти.

Нормальным источником питания для мозга является свободная глюкоза. При голодании функции мозга (и других органов) могут в течение нескольких недель поддерживаться путем синтеза кетоновых тел в печени. Перенос их током крови в мозговую ткань и последовательность реакций.

 - гидроксибутират  ацетоацетат  ацетоацетил-SКoA 2ацетилКоА  цикл Кребса – таковы стадии при переключении тканей мозга на углерод липидов как источник энергии. Образование ацетоацетил-КоА при этом происходит не вследствие АТР-зависмой реакции с КоА-SH, катализируемой тиокиназой. В мозге активность тиокиназы мала, и синтез происходит путем реакции ацил-тиоэфирного обмена с участием сукцинил-КоА:

а

ацилтиоэфирный

обмен

цетоацетат + сукцинил – КоА ацетоацетил-SКоА +сукцинат

(из цикла Кребса) трансфераза (в цикл Кребса)

5. Метаболизм этанола

Метаболизм этанола на 90% происходит в печени. Превращение этанола включает две реакции дегидрирования с образованием ацетил – КоА и его последующее окисление в цикле Кребса:

O

O

NAD⁺

NADH+H⁺

NAD⁺

NADH+H⁺

CH₃-CH₂-OH CH₃-C-H CH₃-C-OH

Первая реакция дегидрирования протекает в цитозоле при участии NAD⁺ - зависимого фермента алкогольдегидрогеназы. Этот фермент содержится в основном в печени (95%), а также в других органах (мозге, почках, кишечнике). Последующее окисление ацетальдегида катализируется ацетальдегиддегидрогеназой. Продуктом реакции является уксусная кислота, которая далее превращается в ацетил – КоА при участии ацетил – КоА-синтетазы, КоА-SН и АТР. Затем ацетильный остаток включается в цикл Кребса или используется для синтеза жирных кислот, жиров, холестерина.

Частично окисление этанола протекает под действием микросомальных ферментов окисления. Для окисления суточной нормы углеводов (500 г) требуется такое же количество NAD⁺, как для окисления 125 г этанола.

При алкоголизме происходит накопление жира в печени, развивается гиперлипидемия, приводящая в конечном счете к циррозу печени. Имеются убедительные данные о том, что усиливается синтез триацилглицерола в печени, уменьшается окисление жирных кислот и снижается активность цикла Кребса. Это обусловлено, по-видимому, образованием избыточного количества NADH.

Образовавшийся NADH конкурирует за дыхательную цепь с восстанавливающими эквивалентами других соединений, ингибируя их окисление. При увеличении соотношения [NADH]/[NAD⁺]происходит сдвиг влево в равновесии малат оксалоацетат, это может снизить активность цикла Кребса. Суммарным результатом ингибирования окисления жирных кислот является усиление этерификации жирных кислот с образованием триацилглицеридов, что, по-видимому, и является причиной жирового перерождения печени. Другие аспекты действия алкоголя – усиление липогенеза и синтез холестерола из ацетил – КоА.

Увеличение соотношения [NADH]/[NAD⁺] приводит также к увеличению соотношения [лактат]/[пируват], в результате чего развивается гиперлактатемия, которая в свою очередь снижает способность почек экскретировать мочевую кислоту.

Возможно, именно это обстоятельство является причиной обострения подагры при употреблении алкоголя. Кроме того, снижается скорость глюконеогенеза в печени, поскольку концентрация пирувата в клетках и крови уменьшается, а предшественником глюкозы служит пируват. Так как глюконеогенез – один из источников глюкозы в крови, то возникает гипоглюкоземия.