История изучения НПВП

1971 г. – Джон Роберт Вейн открыл, что

противовоспалительный эффект НПВП связан с подавлением активности циклооксигеназы (ЦОГ) – ключевого

фермента синтеза простагландинов (ПГ). 1991 г. – Открытие изоформ ЦОГ–1 и ЦОГ–2. 1993 г. – Предложена гипотеза:

ЦОГ–1 обладает физиологической функцией, обеспечивая образование:

Тромбоксана A2 – тромбоциты;

ПГ I2 – эндотелий, слизистая оболочка желудка;

ПГ E2 – почки;

ЦОГ–2 образуется в очаге воспаления и его подавление определяет терапевтический эффект; 1995 г. – Создана концепция – ЦОГ–1 констуциональный

(защитный) фермент, ингибирвание которого сопровождается побочными эффектами, ингибирование ЦОГ–2 приводит к 11подавлению воспаления эффективность и безопасность НПВП связаны с избирательным подавлением ЦОГ–2.

Механизм действия НПВП:

Механизм действия НПВП связан с обратимым или необратимым ингибированием фермента циклооксигеназа (ЦОГ), что приводит к нарушению выработки простагландинов.

12

		ФОСФОЛИПИДЫ КЛЕТОЧНОЙ МЕМБРАНЫ
	НПВ	ФОСФОЛИПАЗА	ГК
			С
	П
	А	АРАХИДОНОВАЯ КИСЛОТА ЛИПОКСИГЕНАЗА
	(ЦОГ)

	ЭНДОПЕРОКСИДЫ				ГИДРОПЕРОКСИДЫ

ПГ		ПЦ		ТХ А2		ЛТ А4, В4,С4,D4, E4		ГЖК
(Pg E2,		(Pg I2)
Pg F2α)

13	ВОСПАЛЕНИЕ

ЦОГ – 1

(конституциональный

фермент): 1. Pg E2 –

гастропротективное

действие;

2. Простациклин (Pg I2) –

.Гастропротективное действие;

.Расширение сосудов, снижение агрегации тробоцитов;

.Повышение почечного кровотока и уменьшение реабсорбции Na2+ и H2O;

3. Тромбоксан А2 – повышение агрегации тромбоцитов, сужение

14 сосудов.

ЦОГ – 2

(активность в 10-80 раз увеличивается при воспалении:

интерлейкин 1, фактор некроза опухоли-α, бактериальные липополисахариды):

Воспаление;

Боль;

Лихорадка.

КЛАССИФИКАЦИЯ НПВП:

I.Селективные ингибиторы ЦОГ–1 : низкие дозы ацетилсалициловой кислоты;

II.Неселективные ингибиторы ЦОГ–1 и ЦОГ–2:

1.Производные салициловой кислоты – кислота ацетилсалициловая;

2.Производные антраниловой кисоты – кислота мефенамовая, кислота флуфенамовая;

3.Производные пиразолона – бутадион;

4.Производные индолуксусной кислоты – индометацин;

5.Производные фенилуксусной кислоты – диклофенак-натрий;

6.Производные фенилпропионовой кислоты – ибупрофен;

15 7. Производные нафтилпропионовой кислоты –

КЛАССИФИКАЦИЯ НПВП:

III. Преимущественно селективные ингибиторы ЦОГ–2 : мелоксикам, нимесулид;

IV. Специфические ингибиторы ЦОГ–2 : целекоксиб, эторикоксиб, рофекоксиб*.

16

ПРОСТАГЛАНДИНЫ – медиаторы местной воспалительной реакции:

Вызывают локальное расширение сосудов, отек, экссудацию, миграцию лейкоцитов (в основном PgЕ2 и PgI2);

Сенсибилизируют рецепторы к медиаторам боли (гистамину и брадикинину) механическим воздействиям, понижая порог болевой чувствительности;

	Повышают	чувствительность
гипоталамических центров терморегуляции к
действию	эндогенных	пирогенов

(интерлейкина-1 и др.), образующихся в организме под влиянием микробов, вирусов, токсинов (главным образом PgЕ2).

17

Противовоспалительное действие НПВП также связано с:

1.Торможением перекисного окисления липидов, стабилизацией лизосомальных мембран;

2.Торможением процессов образования АТФ

(снижение энергообеспечения воспалительного процесса и торможение хемотаксиса клеток в очаг воспаления);

3.Торможением агрегации нейтрофилов (нарушается высвобождение из них медиаторов воспаления);

4.Угнетением синтеза, взаимодействия с рецепторами, инактивацией медиаторов воспаления (брадикинин, лимфокины, лейкотриены, факторы комплемента и др.);

5.Торможением пролиферативной фазы воспаления

за счёт ингибирования трансформации лимфоцитов;

18 Торможением продукции ревматоидного фактора.

Особенности противовоспалительного действия

НПВП:

В процессе воспаления НПВП подавляют

преимущественно фазу экссудации.

На фазу альтерации НПВП практически не влияют.

На фазу пролиферации действуют наиболее мощные препараты (уменьшая синтез коллагена и связанное с этим склерозирование тканей).

19

МЕХАНИЗМ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ НПВП:

Периферическое действие:

Устраняют сенсибилизацию рецепторов к интерлейкину 1, фактору некроза опухоли-α, гистамину, брадикинину, серотонину;

Ограничивают экссудацию – предотвращение сдавления нервных окончаний в замкнутых полостях

(суставы, мышцы, периодонт, мозговые оболочки);

Центральное действие:

Уменьшают активность PgE2 в структурах головного

мозга, участвующих в восприятии боли;

Стимулируют высвобождение эндорфинов – потенцируют действие центрального серого вещества на болевые центры;

Усиливают блокаду NMDA глутаматных рецепторов,

20 вызванную кинуренинами; Повышают высвобождение серотонина.