Патофизиология

При недостаточности инсулина или устойчивости к его действию развивается сахарный диабет. При­мерно у 90% больных диабетом наблюдается инсу­лин-независимый сахарный диабет II типа (ИНЗСД). Для таких больных характерны ожирение, повышен­ное содержание в плазме инсулина и снижение коли­чества инсулиновых рецепторов. У остальных 10% больных наблюдается диабет типа I, т.е. инсулин-зависимый сахарный диабет I типа (ИЗСД). Рассмо­тренные выше метаболические нарушения более ти­пичны именно для диабета типа I.

Ряд редких состояний иллюстрирует важные осо­бенности действия инсулина. У некоторых людей образуются антитела к рецепторам инсулина. Эти антитела предотвращают связывание инсулина с ре­цептором, и в результате у таких лиц развивается синдром тяжелой инсулинорезистентности. При опухолях из В-клеток возникает гиперин-сулинемия и синдром, характеризующийся тяжелой гипогликемией. О важной роли инсулина (или, воз­можно, ИФР-1 или ИФР-2) для органогенеза свиде­тельствуют редкие случаи карликовости. Этот синд­ром характеризуется низким весом при рождении, малой мышечной массой, малым количеством под­кожного жира, очень мелкими чертами лица, инсулинорезистентностью со значительным повышением содержания биологически активного инсулина в плазме и ранней смертью. У некоторых таких больных либо совсем отсутствовали рецепторы ин­сулина, либо они были дефектным

Инсулиноподобные факторы роста

Инсулиноподобные факторы роста (ИФР-1 и ИФР-2) не относятся к панкреатическим гормонам, но тем не менее близки к инсулину по структуре и функции. Влияние инсулина на рост и репликацию клеток трудно отделить от аналогичных эффектов со стороны ИФР-1 и ИФР-2. Действительно, инсулин и инсулиноподобные факторы роста могут взаимо­действовать в этом процессе. О структурном сход­стве этих белков уже говорилось. ИФР-1 и ИФР-2 представляют собой одноцепочечные полипептиды, состоящие из 70 и 67 аминоки­слот соответственно. Степень гомологии между двумя этими гормонами достигает 62%, причем 50% аминокислотных остатков в каждом из них идентичны таковым в инсулине. Молекулы этих фак­торов роста имеют разные антигенные участки и по-разному регулируются. Инсулин оказы­вает более сильное влияние на метаболизм, чем ин­сулиноподобные факторы роста, однако последние сильнее стимулируют рост клеток. Каждый из этих гормонов имеет свой специфический рецептор. Рецептор ИФР-1, подобно рецептору инсулина, пред­ставляет собой гетеродимер с субъединичной струк­турой альфа2-бета2 и обладает тирозин-киназной активностью. Рецептор ИФР-2 состоит из одной полипептидной цепи с мол.массой 260000 и лишен тирозин-киназной активности.

Эти гормоны способны в какой-то степени перекрестно связываться с рецепторами, чем, возможно, и объясняется присущая биологическая активность.Как правило, способ­ность этих гормонов стимулировать рост наиболее всего коррелирует с их сродством к рецепторам ИФР-1 и ИФР-2.

ГЛЮКАГОН

Первые появившиеся в продаже препараты инсу­лина обладали следующей особенностью: у прини­мавших их больных содержание глюкозы в плазме сначала повышалось и лишь потом снижалось. Этот факт объясняется наличием в препарате примеси другого пептида — глюкагона, второго гормона островковых клеток поджелудочной железы.

Химические свойства

Глюкагон представляет собой одноцепочечный полипептид (мол. масса 3485), состоящий из 29 ами­нокислотных остатков. В молекуле глю­кагона нет дисульфидных связей, поскольку в ней нет остатков цистеина. По некоторым иммунологи­ческим и физиологическим свойствам глюкагон ана­логичен энтероглюкагону — пептиду, экстрагиро­ванному из слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки. Кроме того, 14 из 27 аминокислотных остат­ков глюкагона идентичны таковым в молекуле се­кретина.

Биосинтез и метаболизм

Основным местом синтеза глюкагона служат А-клетки островкового аппарата поджелудочной же­лезы. Однако довольно большие количества этого гормона могут вырабатываться и в других местах желудочно-кишечного тракта. Глюкагон синтези­руется в виде значительно более крупного предше­ственника— проглюкагона (мол. масса около 9000). Обнаружены и более крупные молекулы, однако не ясно, являются ли они предшественниками глюкаго­на или близкородственными пептидами. Лишь 30— 40% иммунореактивного «глюкагона» в плазме при­ходится на долю панкреатического глюкагона. Оста­льная часть — это более крупные молекулы, лишен­ные биологической активности.

В плазме глюкагон находится в свободной форме. Поскольку он не связывается с транспортным белком, период его полужизни мал (около 5 мин). Инактивация этого гормона происходит в печени под действием фермента, который, расщепляя связь между Ser2 и Gln3, удаляет с М-конца две аминоки­слоты. Печень — первый барьер на пути секретируемого глюкагона, и, поскольку она быстро инактивирует этот гормон, содержание его в крови воротной вены гораздо выше, чем в периферической крови.

Регуляция секреции

Секреция глюкагона подавляется глюкозой — эффект, подчеркивающий противоположную мета­болическую роль глюкагона и инсулина. Подавляет ли глюкоза секрецию глюкагона непосредственно или ее ингибирующий эффект опосредуется дей­ствием инсулина или ИФР-1, не ясно, поскольку оба последних гормона подавляет высвобождение глю­кагона. На его секрецию влияют и многие другие со­единения, включая аминокислоты, жирные кислоты и кетоновые тела, гормоны желудочно-кишечного тракта и нейромедиаторы.

Физиологические эффекты

Эффекты глюкагона, как правило, противополо­жны эффектам инсулина. Если инсулин способствует запасанию энергии, стимулируя гликогенез, липогенез и синтез белка, то глюкагон, стимулируя гликогенолиз и липолиз, вызывает быструю мобилизацию источников потенциальной энергии с образованием глюкозы и жирных кислот соответственно. Глюка­гон— наиболее активный стимулятор глюконеогенеза; кроме того, он обладает и кетогенным дей­ствием.

Печень — основная мишень глюкагона. Связы­ваясь со своими рецепторами на плазматической мембране гепатоцитов, глюкагон активирует аденилатциклазу. Генерируемый при этом сАМР в свою очередь активирует фосфорилазу, которая ускоряет распад гликогена, а одновременное ингибирование гликогенсинтазы тормозит образование последнего. Для этого эффекта характерна и гормо­нальная, и тканевая специфичность: глюкагон не влияет на гликогенолиз в мышце, а адреналин акти­вен и в мышцах, и в печени.

Повышенное содержание сАМР индуцирует ряд ферментов глюконеогенеза, стимулируя превраще­ние аминокислот в глюкозу. Главная роль среди этих ферментов принадлежит ФЕПКК. Глюкагон опосредованно через сАМР повышает скорость транскрипции гена ФЕПКК, стимулируя тем самым синтез больших количеств ФЕПКК. Этот эффект противоположен действию инсулина, который по­давляет транскрипцию гена ФЕПКК. Суммарный эффект глюкагона в печени сводится к повышенному образова­нию глюкозы. Поскольку большая ее часть покидает печень, концентрация глюкозы в крови под влия­нием глюкагона повышается.

Глюкагон — мощный липолитический агент. По­вышая содержание сАМР в адипоцитах, он активи­рует гормон-чувствительную липазу. Образующиеся при этом в большом количестве жирные кислоты могут использоваться в качестве источников энергии или превращаться в кетоновые тела (ацетоацетат и р-гидроксимасляная кислота). Это важный аспект метаболизма при диабете, поскольку при инсулиновой недостаточности содержание глюкагона всегда повышено.