Распад гема. Образование и пути выделения билирубина. Желтухи, диагностика.

Прод-ть жизни эритроцитов составляет 120 дней, затем они разруш. и освобождается гемоглобин. (печень, селезенка и костный мозг). Распад гемоглобина в печени начинается с разрыва α-метиновой связи между I и II кольцами пор-фиринового кольца. Этот процесс катализируется НАДФ-содержащей оксидазой и приводит к образованию зеленого пигмента вердоглобина. Дальнейший распад вердоглобина, вероятнее всего, происходит спонтанно с освобождением железа, белка-глобина и образованием одного из желчных пигментов – биливердина. Глобин гидролизируется до АКт. Обр-ся биливердин ферментативным путем восстанавливается в печени в билирубин, к-й поступ. в печень, откуда вместе с желчью попадает в желчный пузырь. В крови количество прямого и непрямого билирубина, а также соотношение между ними резко меняются при поражениях печени, селезенки, костного мозга, болезнях крови и т.д., поэтому определение содержания обеих форм билирубина в крови имеет существенное значение при дифференциальной диагностике различных форм желтухи. Микробными деггидрогеназами своб. билирубин восст. с обр-м уробилиноидов. в т.ч. стеркобилиногена. к-й окисл. в стеркобилин - пигм. кала.

В норме билирубина в крови 8-20ммоль/л. 75% -непрямой, 25% - прямой. При увелич. более 35ммоль/л разв. желтуха. При обтурационной желтухе набл. гипербилирубинемия, билирубинурия. желтуха, отсут. стеркобилногена в моче, ахолич. стул. При паренх. желтухе - гипербилирубинемия, желтуха, билирубинурия, уменьш. стеркобилина в кале. при гемолитич. желтухе гипербилирубинемия за счет непр. блрна, желтуха, увелич. выдел. стеркобилина с мочой и калом.

"Физиологическая желтуха", набл. в первые дни жизни ребёнка. Причиной повыш. конц-ции непрямого билирубина в крови служит ускоренный гемолиз и недостат. ф-ции белков и ферментов печени, ответственных за поглощение, конъюгацию и секрецию прямого билирубина. У н/р снижена активность УДФ-глюкуронилтрансферазы, недостаточно активно происходит синтез второго субстрата реакции конъюгации УДФ-глюкуроната.

Биосинтез гема и его регуляция. Порфирии.

Первая реакция синтеза гема - образование 5-аминолевулиновой к-ты из глицина и сукцинил-КоА в матриксе митохондрий. Эту р-цию катал. пиридоксальзависимый фермент аминолевулинатсинтаза.

Из митохондрий 5-аминолевулиновая кислота поступает в цитоплазму. В цитоплазме проходят промежуточные этапы синтеза гема: соединение 2 молекул 5-аминолевулиновой к-ты молек. порфобилиногена, дезаминирование порфобилиногена с образованием гидроксиметилбилана, ферментативное превращ. гидроксиметилбилана в молек. уропор-фобилиногена III, декарбоксилирование последнего с обр-м копропорфириногена III. Гидроксиметилбилан может также нефермента-тивно превращ. в уропорфириноген I, к-ый декарбоксилируется в копропорфирино-ген I. Из цитоплазмы копропорфириноген III опять поступает в митохондрии, где проходят заключит. р-ции синтеза гема. В рез-те двух последовательных окислительных реакций копропорфириноген III превращается в протопорфириноген IX, а протопорфириноген IX - в Протопорфирин IX. Фермент феррохелатаза, присоединяя к протопорфирину IX двухвалентное железо, превращает его в гем. Источником железа для синтеза гема служит депонирующий железо белок ферритин. Синтезированный гем, соединяясь с α и β-полипепептидными цепями глобина, образует гемоглобин.

Регуляция. Регуляторную р-цию синтеза гема катализирует пиридоксальзависимый фермент аминолевулинатсинтаза. Аллостерическим ингибитором и корепрессором синтеза аминолевулинатсинтазы является гем. В ретикулоцитах синтез этого фермента на этапе трансляции регулирует железо. На участке инициации мРНК, кодирующей фермент, имеется послед-ть нуклеотидов - железочувствительный элемент. При высоких конц-циях железа в кл. он обр. комплекс с ост. цистеина регуляторного железосвяз. белка, сниж. сродство этого белка к железочув. эл., кодир. аминолевулинатсинтазу, и продолжение трансляции. При низких конц-циях железа железосвязывающий белок присоединяется к железо-чувствительному элементу, находящемуся на 5'-нетранслируемом конце мРНК, и трансляция аминолевулинатсинтазы тормозится.

Дефицит пиридоксальфосфата и лекарственные препараты, которые являются его структурными аналогами, снижают активность аминолевулинатсинтазы.