Самые сложные белковые гормоны.

Структура названных гормонов была впервые проанализирована в начале 70-х годов XX века.

ТТГ ЛГ ФСГ ХГ

Тиреотропин - основной регулятор функции щитовидной железы, синтезируется базо-фильными клетками передней доли гипофиза. На секрецию ТТГ оказывают влияние и другие регуляторы: соматостатин и дофамин ингибируют, вазопрессин активирует образование ТТГ.

Гонадотропины- гормоны регулирующие функциональную активность половых желез Гонадотропные гормоны - члены семейства гормонов-гликопротеинов представлены фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ, фоллитропином), лютеинизирующим гормоном (ЛГ, лютропином), синтезируемыми гонадотрофами гипофиза и хорионическим гона-тотропином (ХГ). Гонадотрофы в гипофизе составляют 10-15% клеточного состава передней доли гипофиза и расположены по соседству с лактотрофами, что обеспечивает паракринную связь между этими клетками.

Молекулярная масса ФСГ около 33 кДа, ЛГ - около 29 кДа. ХГ синтезируется трофобластом плаценты и имеет молекулярную массу около 36.7 кДа. Период полураспада гормонов в крови определяется структурой их углеводной части и составляет для ФСГ около часа, для ЛГ - 25-30 мин, а для ХГ, обладающего наибольшим количеством углеводов в структуре молекулы - 8 часов.

Мембраны гонадотрофов содержат 7 ТМС рецепторы, взаимодействующие с гонадо-либерином гипоталамуса, синтез которого жестко регулируется по механизму обратной отрицательной связи половыми гормонами, а также многочисленными нейромедиаторами и другими регуляторами, влияющими на гипоталамус. Гонадолиберин оказывает стимулирующее влияние на высвобождение обоих гонадотропинов, хотя влияние его на секрецию ФСГ модулируется ингибинами и активинами,

Гонадотропины у мужчин и женщин выполняют разные функции. Наиболее хорошо изучено их влияние у женщин. Изменения секреции гонадотропинов подчиняется часовым, суточным, месячным циклическим процессам. Изменение или появление новых циклов тесно связано с возрастным развитием женского организма

Созревание первичных фолликулов обеспечивается ФСГ. Под его влиянием около 20 первичных фолликулов начинают развиваться во вторичные фолликулы, активно синтези­рующие эстрадиол. Повышение уровня эстрадиола стимулирует синтез рецепторов ФСГ в клетках гранулозы. Однако повышение секреции эстрадиола и ингибина фолликулами ока­зывает тормозящее действие на образование и секрецию ФСГ передней долей гипофиза. Уменьшение образования ФСГ является причиной того, что дальнейшему развитию подвер­гаются только фолликулы с самой высокой концентрацией рецепторов к ФСГ, а остальные атрофируются и регрессируют. Обычно лишь один фолликул отбирается для овуляции. После овуляции разрушенный фолликул развивается в желтое тело. ЛГ, уровень которого постепенно снижается благодаря возобновлению механизма отрицательной обратной связи эстрадиола на гипофиз, регулирует образование эстрадиола и прогестерона клетками желтого тела. Продолжительность функции желтого тела зависит от стимулирующего эффекта ЛГ, которое снижается примерно к 25 дню цикла. Падение уровня этого гормона приводит к снижению стероидогенеза, что в свою очередь становится причиной менструации. Снижение эстрадиола и прогестерона снимает ингибирующее влияние на гипофиз, который - под действием гонадолиберина возобновляет секрецию ФСГ и ЛГ, необходимые для начала следующего цикла.

В семенниках ФСГ способствует активации процессов сперматогенеза и вызывает пролиферацию клеток Сертоли (поддерживающие эпителиоциты, сустентоциты) и сперма-тогенного эпителия. ФСГ связывается со специфическими рецепторами клеток Сертоли и

стимулирует образование ряда белков и пептидов: ингибины, g-глютамилтранспептидаза, трансферин, андрогенсвязывающий белок. В стимуляции процессов сперматогенеза ФСГ и ЛГ действуют как синергисты и увеличивают синтез белков, связывающих тестостерон. Показано, что в клетках Лейдига под влиянием ФСГ стимулируются процессы образования и увеличения количества рецепторов к ЛГ, что повышает их чувствительность к ЛГ, который является основным модулятором секреции тестостерона, т.е. ЛГ стимулирует генерацию высокой концентрации внутритестикулярного уровня тестостерона. Последний действует на сперматогонии и первичные сперматоциты, которые затем превращаются в зрелые сперма­тозоиды. ФСГ контролирует развитие сперматид в зрелые сперматозоиды. Препроопиомеланокортин (ПОМК)- в одной полипептидной цепи несколько гормонов В 1979 году группа американских и японских исследователей опубликовала полную аминокислотную последовательность белка, получившего название препроопиомеланокор-тин. (ПОМК),на основании данных о последовательности нуклеотидов гена, кодирующего этот белок. ПОМК стал классическим примером роли ограниченного протеолиза в процессах посттрансляционной модификации белков и полипептидов. Ген, кодирующий ПОМК, распо­ложен на 2-й хромосоме и разделен нитронами на 3 экзона. Молекулярная масса ПОМК 28.5 кДа. Он состоит из 241 аминокислотного остатка. Основным местом синтеза проопиоме-ланокортина являются передняя и промежуточная доля гипофиза (примерно 3% клеток передней и более чем 90% клеток промежуточной доли гипофиза у крыс). иРНК ПОМК об­наружена в гипоталамусе, миндалине мозга, коре головного мозга, органах репродуктивной системы, плаценте, коже, кишечнике, клетках иммунной системы и различных опухолях. В процессе посттрансляционного процессинга ПОМК молекула ПОМК гликозилируется, фосфорилируется, ацетилируется и разделяется на отдельные фрагменты с разной биоло­гической активностью в разных клетках гипофиза.

Регулятором образования и секреции ПОМК является соматолиберин гипоталамуса, который взаимодействуя с рецепторами соматотрофов передней доли активирует образование цАМФ и повышает активность протеинкиназ (ПКА), стимулирущих синтез (увеличение количества иРНК- долговременный ответ) и протеолиз (увеличение секреции -быстрый ответ) ПОМК. В соматотрофах передней доли ПОМК распадается с образованием N-концевого фрагмента (из которого может затем образоваться гамма МСГ), АКТГ (39 аминокислотный пептид) и бета липотропина. В средней доле гипофиза взрослого человека, секреторная активность которой четко определяется в период эмбриональной жизни и при беременности, образуется а-МСГ (13 аминокислот) и АКТГ-подобный пептид (21 аминокислота), Р-липотропин, из которого в последующем образуются у-липотропин и b-эндорфин. (3-МСГ (37-58 аминокислоты у-липотропина) у человека, вероятнее всего, является продуктом постсекреторного протеолиза. АКТГ (кортикотропин) является главным физиологически активным продуктом кор-тикотрофов. b-липотропин (b-LРН) обладает небольшой активностью у людей. Другие про­дукты процессинга ПОМК синтезируются клетками в разных отделах нервной системы или образуются в гипофизе на определенных этапах развития. Так, например, у эмбрионов человека и у беременных женщин промежуточная доля гипофиза активно образует эндорфины и энкефалины. Эти соединения связываются с опиатными рецепторами в клеток и участвуют в процессах торможения болевых сигналов, идущих к мозгу. N-концевой фрагмент кортикотропина определяет его функциональную активность.

Адренокортикотропный гормон (АКТГ, кортикотропин) человека представляет собой одиночную пептидную цепь, состоящую из 39 аминокислотных остатков со следующей по­следовательностью. Его молекулярная масса 4500 Да. Основные биологические свойства гормона (влияние на стероидогенез, функциональная специфичность) связаны с N-концевым фрагментом гормона, состоящим из 24 аминокислот, последовательность которых идентична у разных видов животных и человека. Влияние на стероидогенез определяется отрезком из 18 аминокислот. С-концевой отдел гормона обеспечивает стабильность и предохраняет молекулу АКТГ от ферментативного разрушения в период его транспорта по кровяному руслу, а также отвечает за иммунологические свойства кортикостерона. Последовательность из четырех аминокислот Гис-Фен-Арг-Три, характерная для проявления меланоцитостимулирующей

активности МСГ придает АКТГ способность оказывать влияние на обмен пигментов у человека. Синтетический препарат гормона из 24 аминокислот имеет более длительный период полураспада, чем 18 аминокислотный препарат, поэтому он успешно применяется в клинической практике.

В действии на надпочечники у кортикотропина четко выявляются 2 эффекта: регуляция стероидогенеза и поддержание их массы. Рецепторы гормона относятся к 7 ТМС рецепторам, действующим на синтез цАМФ и активирующих протеинкиназы (ПКА). Эти протеинкиназы влияют на ключевую реакцию образования прегненолона из холестерола (десмолаза холестерола). Одновременно активируются и холестеролэстеразы, катализирующие гидролиз эфиров холестерола, ингибируются синтетазы эфиров и усиливается синтез белка, необ­ходимого для образования полифосфинозидов, транспортирующих холестерол внутрь мито-хондриальных мембран и обеспечивающих его взаимодействие с десмолазой холестерола и начало биосинтеза кортикостероидов. Все эти действия направлены на усиление синтеза кор-тизола и обеспечивают относительно быстрый эффект действия гормона. Влияние на под­держание массы надпочечников (пролонгированное действие) также опосредуется 7ТМС ре-цеторным действием АКТГ. Активируемые таким образом протеинкиназы участвуют в фосфорилировании белков рибосом, активируют РНК- полимеразу и усиливают образование нуклеиновых кислот, необходимых для синтеза ферментов, обеспечивающих биосинтез кор­тикостероидов и деление клеток сетчатой и пучковых зон надпочечников. Детали такого влияния кортикотропина мало известны. АКТГ оказывает влияние и на другие ткани. В жи­ровой ткани он усиливает процессы липолиза, стимулирует поглощение аминокислот и глю­козы мышечной тканью, вызывает гипогликемию, стимулируя высвобождение инсулина из b-клеток поджелудочной железы. АКТГ влияет на процессы пигментации (участок тетрапеп-тидного кора молекулы). При заболеваниях, сопровождающихся высоким содержанием АКТГ в плазме (болезнь Аддисона, синдром Альсом), наблюдается избыточная пигментация. Секреция АКТГ изменяется в течении суток.

За сутки гипофиз человека секретирует 25-50 мкг АКТГ. Это примерно 1/10 часть того, что содержится в гипофизе. Уровень АКТГ в сыворотке (или плазме) крови колеблется от 10 до 70-80 пг/мл, причем в ранние утренние часы он составляет от 10 до 150 пг/мл (6-8 часов утра), а вечером - несколько ниже (до 85 пг/мл). Период полураспада при определении биологическим методом составляет 3-9 минут, при использовании РИА- 7-12 минут. В основе регуляции секреции АКТГ лежат цепи обратной связи на нескольких уровнях. Длинная цепь обратной связи замыкается на уровне гипоталамуса. Кортизол угнетает секрецию кортиколиберина нейронами гипоталамуса. На уровне гипофиза кортизол снижает сродство рецепторов клеток, секретирующих кортикотропин, к кортиколиберину. Эта быстрая реакция уменьшения секреции АКТГ усиливается ингибирующим влиянием кортизола на экспрессию гена ПОМК. К ингибиторам секреции кортиколиберина относятся также: ГАМК, опиоиды, вещество Р, предсердные натрийуретические пептиды, оксид азота и АКТГ. Секреция кортиколиберина усиливается под действием цитокинов, образующихся при действии стрессовых факторов. Меланоцитостимулирующие гормоны (МСГ) синтезируются клетками промежуточной доли гипофиза, которая имеется у низших животных и млекопитающих. У человека она практически отсутствует, а клетки, характерные для средней доли гипофиза, единично представлены в дистальной части гипофиза. Увеличение объема средней доли гипофиза с повышением ее функциональной активности отмечено при беременности.

а-МСГ у человека обнаруживается лишь в опухолях и в гипофизах плода. Молекула b-МСГ гипофиза млекопитающих включает 18 аминокислот. У человека b-МСГ как самостоятельный гормон, по-видимому, отсутствует, а роль меланоцитостимулирующего фактора играют два гормона: АКТГ и b-липотропин. При патологических состояниях, проявляющихся избыточной пигментацией (болезнь Иценко-Кушинга, болезнь Аддисона) и повышенным отложением меланина, всегда обнаруживается повышенное содержание в сы­воротке крови как АКТГ, так и b-липотропина. Липотропин - источник эндогенных опиатов

Давно известно о жиромобилизующем и липолитическом действии экстрактов гипофиза, однако все попытки выделить из гипофиза вещество, обладающее этими свойствами, оказывались безуспешными. В 1964-1966 гг. из гипофиза овцы был изолирован полипептид, обладающий указанными свойствами, названный b-липотропином и состоящий из 90 амино­кислотных остатков. Исследование аминокислотной последовательности b липотропина по­казало, что на его С- конце расположены фрагменты, которые при отщеплении от цельной молекулы обладают особой биологической активностью. Они вызывают выраженные морфи-ноподобные эффекты (опийподобные эффекты) в мозге - обезболивание, снятие ощущений страха и др. Введенные в организм, эти пептиды вызывают ряд слабых побочных наркоти­ческих эффектов, характерных для препаратов морфина. Такие пептиды мозга - эндогенные опиоиды - получили название экефалины и эндорфины . Наиболее активный из них метэн­кефалин представляет собой пентапептид (Тир-Гли-Гли-Фен-Мет), является частью b-липо-тропина. Фрагмент 61-91 липотропина представляет b эндорфин, включающий метэнкефалин, а-эндорфин(1-16) и у-эндорфин(1-17), 8-эндорфин (1-27). Чем меньше аминокислот в составе эндорфина, начиная с 61-65-го энкефалинового фрагмента, тем выше его морфиноподобная активность. Тетрапептид (47-50) в составе липотропина оказывает влияние на процессы запоминания. Значение b-эндорфина в организме велико. Он принимает участие в процессах формирования ощущения боли (анальгетический эффект) и обладает спазмолитической активностью, участвует в половом поведении, питании, обучении, памяти и модулирует многие нейроэндокринные функции в организме. Анальгетический эффект связан с N-концевым фрагментом b-эндорфина, аминокислотная последовательность которого соответствует метэнкефалину. Однако эндорфин и метэнкефалин оказывают свое действие через различные рецепторы.