Литература

• Основы физиологии человека. Под редакцией Б.И.Ткаченко. - С.-Петербург, 1994. - Т. 2. - С. 219 - 236.

• Физиология человека. Под редакцией Р.Шмидта и Г.Тевса. - М., Мир.- 1996. - Т. 2. - С. 430 - 452.

• Гистология. Под редакцией Ю.И.Афанасьева и Н.А.Юриной. - М., Медицина. - 1989. - C. 171 - 186.

КОАГУЛЯЦИОННЫЙ МЕХАНИЗМ ГЕМОСТАЗА

Процесс свертывания крови (гемокоагуляция) заключается в переходе растворимого белка плазмы крови фибриногена в нерастворимое состояние -фибрин. В результате процесса свертывания кровь из жидкого состояния переходит в студнеобразное, образуется сгусток, который закрывает просвет поврежденного сосуда.

А. Факторы свертывания крови. В свертывании крови принимает участие много факторов. Они получили название факторы свертывания крови и содержатся в плазме крови, форменных элементах (эритроцитах, лейкоцитах, тромбоцитах) и в тканях. Наибольшее значение имеют плазменные факторы. Они обозначаются римскими цифрами. Все факторы свертывания крови в основном белки, большинство из них является ферментами, но находится в крови в неактивном состоянии, активируется в процессе свертывания крови. Как правило, плазменные факторы свертывания крови образуются в печени, и для образования большинства из них необходим витамин К.

Фактор I (фибриноген) образуется в печени. Под влиянием тромбина переходит в фибрин. Принимает участие в агрегации тромбоцитов.

Фактор II (протромбин) образуется в печени в присутствии витамина К. Под влиянием протромбиназы переходит в тромбин (фактор Па).

Фактор III (тромбопластин) входит в состав мембран клеток всех тканей и форменных элементов крови. Активирует фактор VII и, вступая с ним в комплекс, переводит фактор X в Ха. В плазме в физиологических условиях практически не содержится.

Фактор IV (Са²⁺) участвует в образовании комплексов факторов свертывания крови, входит в состав протромбиназы. Способствует агрегации тромбоцитов, связывает гепарин. Принимает участие в ретракции сгустка и тромбоцитарной пробки, тормозит фибринолиз.

Фактор V (проакцелерин) - глобулин, образуемый в печени. Активируется тромбином. Усиливает действие фактора Ха на протромбин (входит в состав протромбиназы).

Фактор VII (проконвертин) образуется в печени под влиянием витамина К. Принимает участие в формировании протромбиназы по внешнему механизму. Активируется факторами III, ХПа, IХа, Ха.

Фактор VIII (антигемофилъный глобулин А) синтезируется в печени, селезенке, лейкоцитах. Образует комплексную молекулу с фактором Виллебранда и специфическим антигеном. Активируется тромбином. Совместно с фактором IХа способствует переводу фактора Х в Ха.

Фактор IX (антигемофилъный глобулин В) образуется в печени под влиянием витамина К. Переводит фактор X в Ха и VII в VIIа.

Фактор X (фактор Стюарта-Прауэра) образуется в печени под влиянием витамина К. Является составной частью протромбина.

Фактор XI (предшественник тромбопластина); место синтеза неизвестно. Предполагается, что образуется в печени. Активируется фактором ХПа. Необходим для активации фактора IX.

Фактор XII (фактор Хагемана, или контакта); место синтеза не установлено Предполагается, что образуется эндотелиальными клетками, лейкоцитами, макрофагами. Активируется отрицательно заряженными поверхностями, адреналином, калликреином. Запускает внутренний механизм образования протромбиназы и фибринолиза, активирует факторы XI, VII и переводит прекалликреин в калликреин.

Фактор XIII (фибринстабилизирующий фактор, фибриназа) содержится практически во всех тканях и форменных элементах. Стабилизирует фибрин.

Фактор XIV (фактор Флетчера - прекалликреин) участвует в активации факторов XII, IX и плазминогена. Переводит кининоген в кинин. Активируется фактором ХПа.

Фактор XV (фактор Фитцжеральда, Фложек, Вильямса); высокомолекулярный кининоген, образуется в тканях. Активируется калликреином. Принимает участие в активации фактора XII и переводе плазминогена в плазмин.

Основными плазменными факторами свертывания крови являются:

I - фибриноген; II - протромбин; III -тканевый тромбопластин; IV - ионы Са²⁺.

Факторы с V по XIII - это дополнительные факторы, ускоряющие процесс свертывания крови, - акцелераторы.

Б. Процесс свертывания крови - ферментативный цепной (каскадный) процесс перехода растворимого белка фибриногена в нерастворимый фибрин. Каскадным он называется потому, что в процессе гемокоагуляции происходит последовательная цепная активация факторов свертывания крови. Свертывание крови является матричным процессом, так как активация факторов гемокоагуляции осуществляется на матрице. Матрицей могут быть фосфолипиды мембран разрушенных форменных элементов (главным образом II тромбоцитов) и обломки клеток тканей. Процесс свертывания крови осуществляется в три фазы.

Первая фаза начинается с активации XII фактора, затем происходит каскадная активация многих других факторов. Фаза I заканчивается активацией X плазменного I фактора с образованием сложного комплекса - протромбиназы. Образование протромбиназы осуществляется по двум механизмам: 1) внешнему; 2) внутреннему.

Внешний механизм формирования протромбиназы осуществляется при поступлении тканевого тромбопластина (фосфолипидные осколки мембран поврежденных клеток) в кровоток из поврежденных тканей и сосудистой стенки, взаимодействии его с плазменным фактором VII и ионами кальция. Образуется кальциевый комплекс, который превращает неактивный плазменный фактор X в его активную форму (Ха).

Внутренний механизм образования протромбиназы начинается с повреждения стенки сосуда и активации плазменного фактора XII за счет контакта его с отрицательно заряженной поверхностью базальной мембраны,коллагеном, высокомолекулярным кининогеном (ВМК), калликреином, фактором 3 ромбоцитов (Р₃) - фосфолипидными осколками мембран тромбоцитов. Активный фактор ХПа превращает плазменный фактор XI в активную форму (ХIа) также в присутствии фактора Р₃ и ВМК. Фактор ХIа активирует плазменный фактор IX. В дальнейшем образуется комплекс факторов IХа, VIII, ионов кальция и Р₃-фактора, который превращает фактор X в Ха (см. схему 11.4). Образовавшийся по внешнему и внутреннему механизмам активный фактор X (Ха) взаимодействует с плазменным фактором V, ионами кальция и Р₃-фактором, в результате чего образуется комплекс, который называется протромбиназой.

Вторая фаза - образование активного фермента тромбина. Он образуется из протромбина при действии на него протромбиназы. Под влиянием протромбиназы происходит протеолиз протромбина и образуется α-, β- и γ-тромбин. Наиболее активным является α -тромбин с молекулярной массой 38 000 Д. Он оказывает выраженное коагуляционное действие. Однако α -тромбин быстро ингибируется естественными антикоагулянтами, особенно комплексом гепарин - АТ-III. β -Тромбин также обладает свертывающим действием, но оказывается резистентным к гепарину и АТ-III; γ -тромбин не проявляет свертывающей активности и обладает фибринолитическим эффектом.

Третья фаза заключается в переходе растворимого белка плазмы фибриногена в нерастворимый фибрин. Эта фаза протекает последовательно, в три этапа.

Первый этап - протеолитический. Тромбин, обладая эстеразной активностью, отщепляет от α - и β -цепей молекулы фибриногена два пептида А, затем два пептида В. В результате образуются фибрин-мономеры.

Второй этап - полимеризационный. В основе этого неферментативного этапа лежит спонтанный самосборочный процесс, приводящий к агрегации фибрин-мономеров. Процесс полимеризации происходит по принци­пу «бок в бок» или «конец в конец». Самосборка фибрина осуществляется путем формирования продольных и поперечных связей между фибрин-мономерами с образованием фибрин-полимера (фибрин S). Волокна фибрина S легко лизируются под влиянием не только плазмина, но и комплексных соединений, обладающих неферментативной фибринолитической активностью.

Третий этап - ферментативный. На этом этапе формирования фибрина фибриназа (XIII фактор плазмы, тромбоцитов и эритроцитов) дополнительно «прошивает» полимеры фибрина за счет новых связей между γ -цепями молекулы фибрина S, а также между γ -цепями молекулы фибрина и коллагеном, в результате чего растворимый фибрин S переходит в нерастворимый фибрин I. Благодаря этому сгусток становится резистентным к действию мочевины и фибринолитических агентов и лучше фиксируется в поврежденном сосуде. Большую роль играют эритроциты в процессе превращения фибриногена в фибрин. В присутствии эритроцитов этот процесс значительно ускоряется, так как эритроцитарная мембрана катализирует реакции между тромбином и фибриногеном.

В результате свертывания крови образуется сгусток. Он состоит из нитей фибрина и осевших в них форменных элементов крови, главным образом эритроцитов. Кровяной сгусток закрывает просвет поврежденного сосуда. Сгусток, прикрепленный к стенке сосуда, называется тромбом. Тромб, или сгусток, в дальнейшем подвергается двум процессам: 1) ретракции (сокращению) и 2) фибринолизу (растворению). Ускорение процесса свертывания крови называется гиперкоагуляцией, замедление этого процесса - гипокоагуляцией.

РЕГУЛЯЦИЯ ПРОЦЕССА СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ

Гуморальная регуляция осуществляется с помощью факторов свертывания крови, образуемых в различных клетках организма, особенно в клетках печени, легких, в сосудистой стенке. Синтез и выход в кровоток факторов гемокоагуляции регулируются по принципу обратной связи: чем меньше факторов свертывания содержится в крови, тем больше их образуется в клетках.

На процесс гемокоагуляции оказывают влияние также железы внутренней секреции. Все гормоны по их влиянию на процесс гемокоагуляции можно разделить на 3 группы: 1) стимулируют процесс свертывания крови: вазопрессин, окситоцин, глюкокортикоиды, минералокортикоиды, адреналин, половые гормоны; 2) тормозят процесс свертывания крови: инсулин, липокаин; 3) оказывают двухфазное действие - вначале стимулируя процесс гемокоагуляции, а затем вызывают гипокоагуляцию (тироксин).

Нервная регуляция. При возбуждении парасимпатической нервной системы увеличивается выход в кровь гепарина, антитромбина III и процесс свертывания крови замедляется. Возбуждение симпатической нервной системы вызывает гиперкоагуляцию за счет усиленного выхода в кровоток тромбопластина и К-витаминзависимых факторов свертывания крови.

Рефлекторная регуляция гемокоагуляции осуществляется с хеморецепторов сосудов, которые возбуждаются факторами свертывания крови, в частности тромбином. При появлении в кровотоке тромбина он рефлекторно стимулирует через парасимпатический отдел выход в кровоток гепарина и АТ-III из печени, легких, сосудистой стенки.

Корковые влияния на свертывание крови реализуются с помощью симпатического и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы, так и гормонов. В кору большого мозга информация поступает от хеморецепторов сосудов и нижележащих отделов центральной нервной системы. Если в коре большого мозга преобладает процесс возбуждения, то наблюдается гиперкоагуляция (импульсы к эффекторным органам передаются через симпатическую нервную систему). Напротив, если преобладает процесс торможения, то наблюдается гипокоагуляция (импульсы к эффекторным органам передаются через ядра блуждающих нервов.

МЕХАНИЗМЫ АНТИСВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ

В крови содержатся вещества, предотвращающие и замедляющие процесс свертывания крови - ингибиторы (естественные антикоагулянты). Они делятся на две группы: первичные (самостоятельно синтезируемые в печени, легких и других органах) и вторичные (образуются в процессе свертывания крови и фибринолиза). К первичным ингибиторам относят антитромбин III и гепарин, обеспечивающие 80 % антикоагулянтной активности крови, а также антитромбин IV (α-макроглобулин), дающий 10 % антикоагулянтной активности. К вторичным ингибиторам относят прежде всего отработанные факторы свертывания (фибрин, активные факторы ХIа и Vа, фибринпептиды А и В, отщепляемые от фибриногена), а также продукты фибринолиза, в частности антитромбин VI. Наиболее изученными первичными антикоагулянтами являются антитромбин III (АТ-III) и гепарин.

Антитромбин-III- гликопротеид, мигрирующий с α₂-глобулинами и локализованный преимущественно в интиме крупных сосудов. Его биосинтез осуществляется в печени и в эндотелиальных клетках. АТ-III тормозит активность тромбина, факторов IXа, Xа, XIа, ХIIа, плазмина и калликреина.

Гепарин относится к серосодержащимI кислым мукополисахаридам (гликозаминогликан), синтезируется в базофильных клетках крови и тканей, а также в тучных клетках соединительной ткани. Гепарин содержится почти во всех тканях организма и является антикоагулянтом прямого и широкого спектра действия. Он проявляет свой антикоагулянтный эффект на факторы гемокоагуляции непосредственно в крови. Гепарин тормозит процесс образования протромбиназы, блокирует превращение протромбина в тромбин, препятствует взаимодействию тромбина с фибриногеном - тормозит протекание всех фаз процесса гемокоагуляции. Антикоагулянтный эффект гепарина объясняется его способностью образовывать комплексные соединения с тромбогенными белками - протромбином, тромбином, фибриногеном. Разрушение гепарина осуществляется ферментом гепариназой. Гепарин усиливает ингибирующий эффект АТ-III. Изучено несколько механизмов инактивации тромби­на АТ-III и гепарином: 1) АТ-III взаимодействует с тромбином (медленный процесс), затем к комплексу присоединяется гепарин, что ускоряет нейтрализацию энзима; 2) гепарин взаимодействует с тромбином, обес­печивая его быстрое связывание с АТ-III; 3) гепарин взаимодействует с АТ-III, уско­ряя его связывание с тромбином.

1.1.6.5. ФИБРИНОЛИЗ

Фибринолиз осуществляется с помощью ферментативной системы, основной функцией которой является расщепление нитей фибрина, образовавшихся в процессе свертывания крови, на растворимые комплексы и восстановление просвета сосуда. В ее состав входят следующие компоненты (схема 11.5).

1. Фермент плазмин (фибринолизин) находится в крови в неактивном состоянии в виде плазминогена (профибринолизина). Плазмин является протеолитическом ферментом, относящимся к β₁|-глобулинам. Он расщепляет фибрин, фибриноген, некоторые плазменные факторы свертывания крови и другие белки плазмы крови.

2. Активаторы плазминогена (профибринолизина) относятся к глобулиновой фракции белков. Различают две группы активаторов плазминогена: 1) прямого действия; 2) непрямого действия. Активаторы прямого действия непосредственно переводят плазминоген в активную форму - плазмин. К активаторам прямого действия относят кислые и щелочные фосфатазы, трипсин, урокиназу. Активаторы непрямого действия находятся в плазме крови в неактивном состоянии в виде профибринолизинокиназы (проактиватора). Для его активации необходимы лизокиназы тканей, плазмы (фактор ХIIа плазмы). Этими свойствами обладают также лизокиназы некоторых бактерий (стрептокиназы, стафилокиназы). Помимо плазмы крови, активаторы плазминогена находятся также в тканях (тканевые активаторы). Особенно много их содержится в матке, легких, щитовидной железе, простате (табл. 11.1).

3. Ингибиторы фибринолиза (антиплазмины) являются альбуминами. Антиплазмины принято делить на две группы. К первой группе относят антиплазмины, тормозящие действие активного фермента фибринолизина, ко второй группе - ингибирующие превращение профибринолизина в фибринолизин (плазминогена - в плазмин).

Основным быстродействующим ингибитором фибринолиза является α₂-макроглобулин. При больших концентрациях активатора плазминогена вначале образуется комплекс плазмин - α₂-антиплазмин, а затем плазмин - α₂-макроглобулин. Предполагается, что главной функцией α₂-макроглобулина является нейтрализация плазмина, если он не может быть полностью связан α₂-антиплазмином.

К ингибиторам фибринолиза относятся также α₂-антиплазмин, α₁-нтитрипсин, α₁-химотрипсин, АТ-III, С₁-эстеразный ингибитор. Необходимо отметить, что в условиях нормы эти вещества существенного влияния на активность фибринолиза не оказывают. Ингибиторы фибринолиза, кроме плазмы, обнаружены в форменных элементах крови. Процесс фибринолиза протекает в три фазы. В первой фазе фибринолиза лизокиназы, поступающие в кровь из тканей и форменных элементов, превращают проактиватор плазминогена в активную форму, получившую название активатор плазминогена. Эта реакция осуществляется в результате отщепления от проактиватора ряда аминокислот. Вторая фаза фибринолиза заключается в превращении плазминогена (профибринолизина) в плазмин (фибринолизин) Последнее происходит в результате действия активатора на молекулу плазминогена, от которой отщепляется липидный ингибитор Наконец, третьей фазе фибринолиза под влиянием плазмина наступает расщепление фибрина до полипептидов (высокомолекулярные фрагменты X и Y, низкомолекулярные D и Е) и аминокислот. Эти фрагменты, получившие название продукты деградации фибриногена/фибрина (ПДФ), обладают выраженным антикоагулянтным действием. Они не только ингибируют тромбин, но и тормозят процесс образования протромбиназы, подавляют процесс полимеризации фибрина, адгезию и агрегацию тромбоцитов. Фрагменты D и Е усиливают действие на сосудистую стенку брадикинина, ангиотензина и гистамина, что способствует дополнительному выбросу из эндотелия сосудов активаторов фибринолиза следовательно, ускоряется фибринолиз. Активация фибринолиза, как и процесса свертывания крови, осуществляется по двум путям - внешнему и внутреннему.

По внешнему пути активация фибринолиза осуществляется за счет лизокиназы тканей, тканевых активаторов плазминогена. В первую очередь это относится к активатору, который образуется эндотелием сосудистой стенки, что облегчает его поступление в кровоток. В сосудистом русле активаторы оказывают свое специфическое действие на плазминоген. При физических нагрузках, стрессовых состояниях организма наблюдается усиление поступления тканевых активаторов в кровоток.

Внутренний механизм активации фибринолиза значительно сложнее внешнего. В активации фибринолиза по внутреннему механизму принимают участие лизокиназы крови: XIIа фактор, прекалликреины, высокомоле- кулярный кининоген (ВМК), фактор Виллебрэнда. Комплекс ХIIа+ВМК способен превращать проактиваторы в активаторы плазминогена или же действовать непосредственно на профермент и переводить его в плазмин.

Значительную роль в процессе растворения фибринового сгустка играют лейкоциты. За счет фагоцитарной активности лейкоциты способны захватывать фибрин, лизировать его и выделять в окружающую среду продукты его деградации. Лизис фибрина в лейкоцитах осуществляется содержащимися в гранулах фибринолитическими протеазами до высокомолекулярных фрагментов X и V без| участия плазмина.

Помимо ферментативного, существует неферментативный фибринолиз. Он обусловлен фибринолитическим эффектом комплексных соединений гепарина с некоторыми гормонами, биогенными аминами и тромбогенными белками крови. Неферментативным фибринолизом осуществляется процесс расщепления нестабилизированного фибрина (фибрин S), в результате чего он из фибриллярной формы превращается в глобулярную, и тем самым происходит очищение сосудистого русла от промежуточных продуктов образования фибрина.