Эндокринология 2-е издание

Существует предположение о том, что соматостатин может быть вовлечен в патофизиологию сахарного диабета. Опухоли, секретирующие соматостатин, сопровождаются развитием гипергликемии. Наблюдается также ослабление моторики желчного пузыря и образование камней. Моторика и опорожнение желудка также угнетаются.

Липокаин

Стимулирует действие липотропных веществ, богатых метионином. Через стимуляцию синтеза холина и лецитина обеспечивает выведение жира из печени.

Патология эндокринной ткани поджелудочной железы

Наиболее частым заболеванием внутрисекреторной ткани поджелудочной железы является сахарный диабет.

Сахарный диабет – хронический метаболический синдром, обусловленный абсолютной или относительной недостаточностью инсулина в организме, которая вызывает нарушение обмена веществ и патологические изменения в различных органах и тканях.

Сахарный диабет – гетерогенное по происхождению заболевание, включающее различные по этиологии и патогенезу формы. В целом, по первичным этиологическим и патогенетическим факторам в качестве основных форм выделяют эссенциальный (идиопатический, спонтанный, первичный) сахарный диабет и вторичный (симптоматический), например, при таких эндокринных заболеваниях, как синдром Иценко-Кушинга, акромегалия и др.

В зависимости от локализации первичных повреждений выделяют панкре-

атические (железистые) и внепанкреатические формы.

По степени распространенности повреждения ткани железы и характера последующих нарушений выделяют островковый диабет (без нарушения секреции липокаина) и тотальный, характеризующийся снижением продукции липокаина и в связи с этим интенсивным кетогенезом и ожирением печени.

Причины панкреатических форм сахарного диабета

1.Наследственная неполноценность инсулярного аппарата в сочетании с действием факторов, вызывающих перенапряжение бета-клеток.

2.Вирусные инфекции (например, вирусы гриппа, Коксаки).

3.Повреждения островковой ткани при опухолях, травмах, туберкулезе, сифилисе.

4.Воспалительные процессы в железе (панкреатиты).

5.Гипоксии ткани железы при атеросклерозе, спазме сосудов (например, при сильной психической травме).

91

6.Нарушение пуринового обмена при подагре и образование эндогенного аллоксана, повреждающего островковую ткань.

7.Алиментарная перегрузка – длительное употребление легкоусвояемых углеводов.

Причины внепанкреатических форм сахарного диабета

1.Повышение активности инсулиназы → расщепление и недостаточность инсулина.

2.Избыточное поступление в кровь протеолитических ферментов, разрушающих инсулин (при хронических воспалительных процесса).

3.Образование прочной связи с транспортным белком. Считают, что сахарный диабет тучных (сопровождающийся ожирением) обусловлен этой причиной. Такой инсулин может проявлять свое биологическое действие только в жировой ткани и стимулирует синтез жира из углеводов.

4.Образование противоинсулярных антител. Это обусловливает развитие инсулинорезистентной формы диабета.

5.Повышенная продукция или избыточное введение контринсулярных гормонов (адреналин, тироксин, СТГ, кортизол, глюкагон). Это – вторичный диабет при феохромоцитоме, болезни Иценко-Кушинга, диффузном тиреотоксическом зобе.

Механизмы действия контринсулярных гормонов

Адреналин оказывает жиромобилизующее действие → повышение уровня жирных кислот → снижение чувствительности тканей к инсулину.

СТГ повышает активность инсулиназы, повышает уровень жирных кислот → снижение чувствительности тканей к инсулину.

Кортизол вызывает перенапряжение бета-клеток в результате гипергликемии, а также снижает активность гексокиназы, что приводит к ослаблению действия инсулина.

Эффекты глюкагона описаны выше.

Действие инсулина ослабевает также при дефиците в организме ионов калия и цинка (цинк обеспечивает полимеризацию инсулина).

Факторы риска развития сахарного диабета

1.Избыточный вес, обусловленный перееданием, низкой физической активностью, приемом алкоголя.

2.Стрессовые ситуации: инфекции, операции, острые неотложные состояния (инфаркт миокарда, эмболии), физические и психические травмы.

3.Заболевания печени, особенно циррозы.

4.Заболевания поджелудочной железы (панкреатиты, гемохроматоз).

92

5. Некоторые лекарственные средства: диуретики, гипотензивные препараты в сочетании с диуретиками, контрацептивные препараты, глюкокортикоиды.

Основные клинические формы сахарного диабета

Эссенциальный диабет относится к мультифакторным заболеваниям, в развитии которых тесно переплетаются генетические дефекты и действие факторов внешней среды. Комитет экспертов ВОЗ и СД разработал классификацию, по которой различают два основных типа эссенциального сахарного диа-

бета: инсулинзависимый (ИЗСД) и инсулиннезависимый (ИНСД).

В развивающихся тропических странах в качестве самостоятельного типа эссенциальной патологии выделен сахарный диабет, связанный с недостаточностью питания. Его причиной считают употребление в пищу корней маниоки, содержащих цианогенные гликозиды.

Образование из них при гидролизе цианистоводородной кислоты, которая не может обезвреживаться без достаточного поступления с пищей серосодержащих аминокислот (недостаточность белкового питания), сопровождается повреждением ткани железы.

1. Инсулинзависимый сахарный диабет ("юношеский", "ювенильный")

Встречается чаще в молодом возрасте. В этиологии и патогенезе этой формы существенную роль играет генетически детерминированный и индуцированный факторами внешней среды дефект синтеза инсулина. Наблюдается аб-

солютная инсулиновая недостаточность, часто развивается кетоацидоз. Для поддержания жизни больных необходима инсулинотерапия.

Генотип инсулинзависимого диабета характеризуется присутствием на коротком плече 6 аутосомной хромосомы определенных генов гистологической совместимости (аллели В8, В15, DR3, DR4, DRW3, DRW4). Носители этих генов имеют повышенный риск развития инсулинзависимого диабета. При наличии в генотипе одновременно двух генов риск возрастает во много раз.

Внешние этиологические факторы – это прежде всего инфекции. Носители генетических маркеров диабета отличаются высокой чувствительностью к вирусам (бета-цитотропные вирусы, вирус Коксаки, вирусы краснухи, эпидемического паротита, энцефаломиелита). Признаки вирусиндуцированного диабета: высокие титры антител к этим вирусам у больных диабетом; накопление в ткани железы бета-цитотоксических лимфоцитов, макрофагов, эозинофильных гранулоцитов. Таким образом, аутоиммунный компонент включается в пато-

генез инсулинзависимого диабета.

2. Инсулиннезависимый сахарный диабет – "стабильный диабет взрос-

лых"

Протекает, как правило, с относительной инсулиновой недостаточно-

стью. Заболевание развивается в среднем и пожилом возрасте. Достаточно дол-

93

го углеводный обмен можно компенсировать диетой или приемом пероральных сахаропонижающих препаратов.

По мнению большинства исследователей, этот тип диабета характеризует-

ся аутосомно-доминантным типом наследования и не связан с HLA-системой.

Конкордантность диабета этого типа у однояйцевых близнецов около 100%, тогда как инсулинзависимого – 50%.

Факторы, под действием которых реализуется генетическая предрасположенность: переедание, уменьшение физической активности, избыточный вес. Ожирение отмечается у многих больных инсулинонезависимым сахарным диабетом. Поскольку высокий процент патологического глюкозотолерантного теста и развития сахарного диабета наблюдается у людей старше 60 лет, пожилой возраст, наряду с атеросклерозом, рассматривается как диабетогенный фактор риска.

Толерантность к глюкозе измеряется максимальным количеством глюкозы, которое усваивается организмом без появления глюкозурии. В ходе глюкозотолерантного теста у пожилых людей крови глюкозы и инсулина в сыворотке крови значительно выше, чем у молодых, что свидетельствует об инсулинорезистентности. К патогенетическим особенностям сахарного диабета в пожилом возрасте относят снижение раннего инсулинового ответа на введение глюкозы вследствие снижения чувствительности глюкорецепторов бета-клеток и относительную гиперинсулинемию.

Понижение чувствительности инсулинозависимых тканей к инсулину в последние годы считается весьма существенным механизмом развития диабетических расстройств. Существует мнение о том, что диабет может начинаться с

повышения резистентности инсулинозависимых тканей к инсулину. В таком случае первые нарушения связаны не с недостатком инсулина, а с ослаблением его действия. Тогда в компенсаторном порядке начинается выработка инсулина в повышенном количестве (гиперинсулинемия). Однако и большое количество гормона не способно выполнить необходимое действие вследствие той же повышенной резистентности ткани к нему. В таких условиях наступает истощение инсулярного аппарата поджелудочной железы, проявляется абсолютная недостаточность инсулина и нарушается обмен веществ. Так, при детских и юношеских формах в стадии латентного диабета наблюдается гиперинсулинемия. В связи с этим назначение сульфаниламидов таким больным противопоказано, т.к. стимуляция бета-клеток приводит к их более быстрому истощению. Лечение таких форм диабета сводится к назначению диеты с ограничением легкоусвояемых углеводов, упорядочению режима труда и расширению физических нагрузок.

Особый интерес представляют инсулиновые рецепторы, через которые осуществляются внутриклеточные эффекты гормона. Установлено снижение инсулиносвязывающей активности рецепторов у больных с ожирением, гиперкортицизмом, акромегалией. При инсулинонезависимом сахарном диабете с гиперинсулинемией обнаружено снижение количества рецепторов. Возможно, что развитию вторичного (симптоматического) диабета может способствовать угнетение активности рецепторов под влиянием избытка контринсулярных

94

гормонов. В механизм эффекта может включаться липолитическое действие и повышенное содержание в крови жирных кислот, ослабляющих рецепцию инсулина клетками-мишенями.

В возникновении сахарного диабета существенную роль могут играть

нарушения нервно-гормональной регуляции в следующих вариантах.

1.Психическое напряжение (острое или хроническое, психические травмы, эмоциональное перенапряжение (испуг, потрясения) нередко могут быть причиной манифестации сахарного диабета (обычно инсулинонезависимого). Схема нарушений: перенапряжение высших отделов мозга → ослабление нисходящих тормозных влияний → растормаживание подкорковых, гипоталамических центров → активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и сим- пато-адреналовой систем, а также изменение нервнопроводниковых влияний на островковую ткань → чрезмерная активация железы (в частности, в результате стойкой гипергликемии) → истощение бета-клеток.

2.Повреждение гипоталамических ядер (в частности, вентромедиальных)

врезультате острых инфекций (грипп, ангина) и др. Так, в последние годы отмечено более частое появление диабета у молодых людей после эпидемии гриппа. В патогенезе этого типа диабета наблюдается нарушение не секреции инсулина, а ее регуляции.

Проявления сахарного диабета и их патогенез

Основными проявлениями сахарного диабета являются гипергликемия,

глюкозурия (иногда до 10-12%), полиурия (до 10-12 л), полифагия, полидипсия, гиперлипемия, гиперлактацидемия, гиперкетонемия с кетонурией, гиперазоте-

мия с гиперазотурией (рис. 16). В патогенезе всех этих проявлений большую роль играет не только дефицит инсулина, но и избыточное образование глюкагона.

Начальным звеном проявлений сахарного диабета является замедление гексокиназной реакции → снижение транспорта глюкозы в клетки → замедление образования глюкозо-6-фосфата → замедление использования глюкозы в синтезе гликогена в пентозном цикле и гликолизе → энергетический дефицит тканей → стимуляция секреции адреналина, глюкагона и глюкокортикоидов → синтез ферментов для глюконеогенеза → усиление глюконеогенеза и повышение активности глюкозо-6-фосфатазы → усиление сахарообразования и уменьшение гликогена в печени → гипергликемия. Далее происходит снижение активности пентозофосфатного цикла → резкий дефицит восстановленного НАДФ → замедление синтеза жирных кислот, а также снижение активности ферментов, синтезирующих жирные кислоты из малонил-КоА.

Усиленная мобилизация жира из депо под влиянием адреналина и глюкагона вызывает расщепление жирных кислот и образование ацетил-КоА. Метаболическая слабость цикла Кребса ведет к накоплению ацетил-КоА, усиленно-

95

му кетогенезу и синтезу холестерина. Снижение скорости цикла Кребса и уровня окислительного фосфорилирования в печени снижает образование макроэргов, что ведет к снижению синтеза белка и жирных кислот. Замедление синтеза белка и усиление глюконеогенеза приводит к отрицательному азотистому балансу.

тошнота,

полидипсия

рвота

жажда

гипергликемия

глюкозурия

полиурия

дегидратация

освобождение

усиление

жирных

кетоз

ацидоз

липолиза

кислот

Недостаточность

инсулина

слабость

усиление

уменьшение

потеря веса

протеолиза

массы мышц

полифагия

нарушение

уменьшение

слабость

гликолиза

синтеза АТФ

Рис. 16. Схема основных метаболических нарушений и их проявлений при недостаточности инсулина.

Основные механизмы нарушения углеводного обмена при сахарном диабе-

те:

резкое снижение синтеза глюкокиназы;

увеличение активности глюкозо-6-фосфатазы;

нарушение прохождения глюкозы в клетки;

нарушение анаболических процессов в клетках;

увеличение глюконеогенеза.

Основные механизмы нарушения жирового обмена при сахарном диабете:

снижение образования жира из углеводов;

уменьшение ресинтеза триглицеридов из жирных кислот;

усиление липолитического эффекта СТГ и АКТГ.

96

Основные механизмы нарушения белкового обмена при сахарном диабете:

выпадение или резкое ослабление стимулирующего влияния инсулина на ферментативные системы синтеза белка;

снижение уровня энергетического обмена, обеспечивающего белковый синтез;

усиление глюконеогенеза из аминокислот.

Причины накопления кетоновых тел при сахарном диабете:

повышенный переход жирных кислот из жировых депо в печень и неполное окисление их;

задержка ресинтеза жирных кислот из-за дефицита НАДФ-Н2;

нарушение окисления кетоновых тел, обусловленное подавлением цикла Кребса.

Осложнения при сахарном диабете

Принято выделять острые (ранние) и хронические (поздние) осложнения сахарного диабета.

Острые осложнения:

инфекции;

комы.

Нарушение синтеза белка и отрицательный азотистый баланс снижают иммунную и неспецифическую реактивность организма. В результате гликолизации белков и осмотического повреждения клеток нарушаются защитные функции лейкоцитов, и формируется недостаточность фагоцитоза. У больных сахарным диабетом часты гнойничковые поражения кожи, плохо заживают раны, развиваются инфекционные заболевания, в т.ч. туберкулез.

Угрожающим жизни осложнением сахарного диабета являются диабетические комы. Их виды и особенности следующие.

Кетоацидотическая кома. Как правило, имеет постепенное развитие при погрешностях в лечении сахарного диабета или поздней его диагностике. Является результатом отравления организма кетоновыми телами, обезвоживания в результате гиперосмии крови и развития ацидоза. Для нее характерны дыхание типа Куссмауля, резкий запах ацетона, снижение артериального давления, олигоурия, потеря сознания.

Гиперосмолярная кома. Ведущее значение в патогенезе имеет гипергликемия и гиперосмия плазмы. Кетоацидоз и ацетонурия отсутствуют. Развитию гиперосмии способствует также высокий уровень бикарбонатов, хлора, остаточного азота в плазме крови. В результате гиперосмолярности крови происхо-

97

дит резкая дегидратация клеток, уменьшение диуреза, нарушение распределения электролитов в клетках мозга, развивается тяжелая неврологическая симптоматика с потерей сознания.

Гиперлактацидемическая кома. Возникает редко и вызывается погрешностями в лечении сахарного диабета, которые создают условия для большего расщепления гликогена с избыточным образованием молочной кислоты. Один из механизмов гиперлактацидемии – недостаточная активность пируватдегидрогеназы, накопление пировиноградной кислоты и ее превращение в молочную. Молочнокислый ацидоз приводит к развитию комы. Запаха ацетона в выдыхаемом воздухе у такого больного нет (отсутствуют гиперкетонемия и кетонурия).

Гипогликемическая кома. Может возникать в результате передозировки инсулина и некоторых сахаропонижающих сульфаниламидных препаратов, недостаточного приема углеводов после введения инсулина, повышенной чувствительности к инсулину, недостаточной инактивации инсулина в печени (недостаточность инсулиназы). Схема нарушений: повышенная активность инсулина → связывание глюкозы в гликоген в печени и в мышцах → недостаточное поступление глюкозы в клетки мозга → недостаток питания клеток и гипоксия → нарушение функций ЦНС → развитие комы.

При гипогликемической коме развиваются тонические и клонические судороги, запаха ацетона изо рта нет. При тяжелой гипогликемии с потерей сознания необходимо немедленное струйное внутривенное введение глюкозы.

Хронические осложнения:

поражения глаз (катаракты, ретинопатии);

сердечно-сосудистые расстройства (атеросклероз, инфаркт миокарда, гипертония, ангиопатии);

почечные нарушения (гломерулосклероз – узловой или диффузный);

неврологические осложнения (периферические нейропатии, дисфункции вегетативной нервной системы и краниальных нервов, амиотрофии);

кожные поражения (диабетические дерматопатии).

Катаракта

Развивается при длительной и резко выраженной гипергликемии. Избыточное поступление при этом глюкозы в ткани хрусталика под влиянием альдоредуктазы способствует образованию сорбита и фруктозы, которые ведут к потере аминокислот (глутатион), белка и АТФ и поступлению в клетку натрия и воды. Сначала эти процессы вызывают набухание и водянку хрусталика, что проявляется в остром развитии близорукости, иногда транзиторной. Но на конечных этапах этого процесса наступает полное нарушение осморегуляции, набухание и помутнение волокон хрусталика, которые переходят в катаракту.

98

Сердечно-сосудистые нарушения

В настоящее время судьба больных диабетом во многом определяется осложнениями со стороны сердечно-сосудистой системы, на долю которых приходится 77% всех случаев смерти при диабете. Поэтому в последние годы выявление диабета, изучение его патогенеза, проведение профилактики и лечения тесно связывают с профилактикой сосудистых заболеваний.

У больных сахарным диабетом различают две большие группы сосудистых поражений: диабетические микроангиопатии и макроангиопатии.

Макроангиопатии включают все формы атеросклероза или атероматоза, который у больных развивается раньше, протекает быстрее и более выражено, особенно при условии декомпенсации диабета. Наиболее часто макроагиопатии проявляются коронаросклерозом с инфарктом миокарда, церебросклерозом с ишемией мозга, атеросклерозом сосудов нижних конечностей (развитием гангрены) и сосудов почек (с развитием нефросклероза). Решающим в терапии макроангиопатий при диабете является его хорошая компенсация и нормализация сосудистого тонуса, т.е. лечение имеющейся гипертонии или гипотонии. Особенно неблагоприятно на этих больных влияют гипогликемия, обусловленная приемом инсулина, и курение.

Микроангиопатии являются специфическими поражениями сосудов глаз и почек, которые выявляются практически только у больных сахарным диабетом и обуславливают так называемый "поздний синдром".

Диабетические микроангиопатии проявляются прежде всего поражением сетчатки (диабетическая ретинопатия) и сосудов клубочков почки (диабетический гломерулосклероз).

Для ретинопатии характерно появление микроаневризм, переходящих позднее в кровоизлияния с последующим развитием дегенеративных изменений. Это обуславливает выраженное ограничение полей зрения. В наиболее тяжелых случаях наблюдается отслойка сетчатки с развитием слепоты. Лечение диабетической ретинопатии до последнего времени оставалось безуспешным.

Диабетический гломерулосклероз начинает проявляться протеинурией различной выраженности, которая обусловливает гипоальбуминемию и развитие отека. Постепенно к этому присоединяются артериальная гипертензия, микрогематурия, цилиндрурия и, в конечном счете, развивается уремия.

Механизмы развития диабетической микроангиопатии

1.Нарушение функций клеток, регулирующих обмен и толщину капиллярной мембраны. Эти клетки в большинстве органов называются перицитами,

всетчатке глаза – муральными клетками, а в клубочках – клетками мезангиума.

2.Утолщение мембраны сосудов, связанное с усилением синтеза при сахарном диабете гликопротеинов и мукополисахаридов. Синтез этих веществ

99

ускоряется при высоких концентрациях глюкозы в крови. Этот процесс лежит в основе развития как микроангиопатий, так и макроангиопатий.

В отношении поражения перицитов тонкие механизмы еще не выяснены, но установлено, что перициты, регулирующие тонус микрососудов и скорость кровотока в них, при диабете подвергаются дегенерации и исчезают. Это ведет к потере тонуса сосудов, развитию микроаневризмы и кровоизлияний. Клини- цисты-эндокринологи заметили, что частота кровоизлияний в сетчатку глаза тесно связана с предшествующими гипогликемиями. Поэтому устранение гипогликемических состояний у больных сахарным диабетом является одним из важных факторов профилактики микроангиопатии и, в частности, ретинопатии.

3.В настоящее время в патогенезе микроангиопатий значительная роль отводится синдрому диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС). У больных диабетом значительно увеличивается содержание в крови растворимых комплексов фибрин-мономера (ведущий лабораторный тест ДВС). Степень нарушений в системе гемостаза зависит от формы и тяжести диабета. Наиболее выраженные сдвиги в гемостазе наблюдаются при тяжелых формах с присоединившейся нефропатией. Вероятнее всего, что ДВС присоединяется уже в ходе развития микроангитопатии и характеризуется значительным повышением активности свертывающей системы крови на фоне угнетения фибринолитической активности. Больным необходима корригирующая терапия антикоагулянтами как патогенетическое воздействие по профилактике и лечению микрососудистых осложнений.

4.Исследования последних лет свидетельствуют об активации процессов перекисного окисления липидов у больных сахарным диабетом. Последнее может играть существенную роль в повреждении сосудов и в формировании и прогрессировании диабетических ангиопатий.

Гипогликемии

Причинами гипогликемии являются истощение запасов гликогена в печени, поражение клеток печени при ее патологии, большие интервалы между приемами пищи, патология ЖКТ и нарушение всасывания углеводов, физическая работа, введение завышенных доз инсулина с лечебной целью, иногда почечный диабет. Чаще всего при сахарном диабете гипогликемия бывает относительной и возникает при несбалансированности между дозой вводимого инсулина, диетой и трудовым режимом больного. Поэтому основной принцип лечения больных сахарным диабетом является сбалансированность доз и сроков введения инсулина с диетой и трудовой деятельностью так, чтобы концентрация сахара в крови постоянно поддерживалась на одном и том же уровне (лучше 160-180 мг%, т.е. на уровне почечного порога).

100