Эндокринология 2-е издание
.pdfкуле всю аминокислотную последовательность меланоцитстимулирующего гормона.
Патология
Гиперсекреция АКТГ наблюдается при базофильной аденоме передней доли гипофиза и нарушениях в гипоталамусе (недостаток дофамина) и приводит к развитию болезни Иценко-Кушинга. Основной механизм патогенеза – избыточная стимуляция под действием АКТГ коры надпочечников и развитие вторичного гиперкортизолизма. Гиперпродукция кортизола проявляется характерными нарушениями метаболизма, связанными с повышенным распадом белков, глюконеогенезом, перераспределением липидов. Однако интенсивность этих проявлений меньше, чем при первичном гиперкортизолизме вследствие анаболических эффектов андрогенов, секреция которых также стимулируется избытком АКТГ. У женщин при этом в значительной степени проявляются вирилизм, гирсутизм, нарушение менструаций. Схемы соотношений в гипоталамо- гипофизарно-адреналовой оси в норме и при болезни Иценко-Кушинга представлены на рис. 5 и 6.
Лечение болезни Иценко-Кушинга путем двусторонней адреналэктомии приводило к развитию синдрома Нельсона, который проявляется гиперпигментацией кожных покровов и слизистых оболочек и хронической недостаточностью надпочечников. Нарушение обратной связи приводит к разрастанию аденомы и дальнейшей гиперсекреции АКТГ, с чем связывают усиление его меланоцитстимулирующего эффекта.
Меланотропины
α- и β-МСГ действуют на пигментные клетки (меланоциты). Вызывают распределение пигмента вдоль островков клеток, вследствие чего кожа темнеет. При недостатке гормона глыбки пигмента концентрируются в центре клетки – кожа светлеет. Гормон участвует в темновой адаптации глаза, повышает остроту зрения.
Установлено также нейротропное действие МСГ: улучшение внимания, восприятия и кратковременной памяти.
Кроме того, следует отметить антипиретические эффекты меланокортинов. Так, α-МСГ ослаблял лихорадку при центральном введении в дозах, которые не оказывали влияний на нормальную температуру тела. АКТГ1-24 и АКТГ1-39, содержащие такую же последовательность аминокислот, также ослабляли лихорадку. Эффект сохранялся у адреналэктомированных животных.
Эти эффекты α-МСГ и его присутствие в мозге позволили предположить, что этот пептид может быть эндогенным модулятором лихорадки. В экспериментах на животных установлено, что во время лихорадки увеличивается его содержание в медиобазальном гипоталамусе и перегородке. Инактивация же
31
пептида, образующегося в естественных условиях, ослабляла лихорадку, но не влияла на нормальную температуру тела.
Антипиретические эффекты α-МСГ опосредуются меланокортиновыми рецепторами 4-го типа.
ЦНС
гипоталамус
+ КРГ
– |
аденогипофиз |
– |
|
|
АКТГ
+
кортизол
Рис. 5. Схема соотношений в гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси в норме. Условные обозначения:
+ – активирующие влияния,
– – угнетающие влияния.
Липотропины
Липотропин (β- и γ-) обладает липотропной активностью, а также некоторой кортикотропной и меланоцитстимулирующей активностью. Механизм липотропного действия: активация липазы жировой ткани → липолиз и освобождение жирных кислот. Кроме того, липотропины ускоряют обмен глюкозы в жировой ткани.
Эндорфины
Эндорфины относятся к группе опиоидных пептидов, рецепторы которых обнаружены в первую очередь в мозговых структурах, имеющих непосредственное отношение к проведению болевых импульсов и восприятию боли (околоводопроводное серое вещество среднего мозга, лимбическая система,
32
спинной мозг). Эндорфины и другие опиоидные пептиды – энкефалины - обнаружены в различных отделах мозга.
ЦНС
гипоталамус
+ КРГ
– |
аденогипофиз |
– |
|
|
АКТГ ↑
+
кортизол ↑
Рис. 6. Изменения соотношения между компонентами гипоталамо- гипофизарно-адреналовой оси при болезни Иценко-Кушинга, вызванной аденомой аденогипофиза.
Утолщенные линии обозначают усиление влияний и функции, пунктирные
– ослабление влияний. Остальные обозначения как на рис. 5.
Биологические эффекты:
1.Выполнение функции медиаторов анальгетической (антиноцицептивной системы.
2.Влияние на эмоциональное состояние – формирование чувства удовлетворения, успокоения (поэтому эти пептиды называют пептидами вознаграждения), а также радостного, приподнятого настроения – эйфории.
3.Влияние на обучение и память.
4.Модулирующее действие на развитие иммунного ответа.
5.Участие в регуляции секреции пролактина, СТГ, ЛГ.
6.Стресс-лимитирующее действие.
33
Соматотропный гормон
Соматотропный гормон (СТГ), или гормон роста (ГР) – пептидный гормон, содержащий 191 аминокислотный остаток.
Особенности механизмов действия на ткани. На основании сопоставле-
ния метаболического действия СТГ in vivio и in vitro было сделано предположение об опосредованном участии его эффектов специальными медиаторами, образующимися в организме. В дальнейшем было установлено существование таких посредников, названных соматомединами. В настоящее время известно 4 соматомедина: А, А1, В и С. Они представляют собой полипептиды, синтезируемые в печени. Однако, не исключается возможность их продукции в других тканях.
Соматомедины (в первую очередь соматомедин С) вовлечены в регуляцию секреции СТГ по механизму отрицательной обратной связи. В торможении секреции гормона принимает участие соматостатин, продуцируемый в гипоталамусе.
Эффекты СТГ
В настоящее время эффекты СТГ разделяют на:
1)прямые: стимуляция синтеза соматомединов, в первую очередь, - соматомедина С (синоним – инсулиноподобный фактор роста-1 или ИФР-1) в печени и других тканях, стимуляция липолиза в жировой ткани и продукции глюкозы в печени;
2)непрямые: анаболическое действие и стимуляция роста. Эти эффекты опосредуются ИФР-1 и подавляются глюкокортикоидами.
Схема регуляции выделения ГР представлена на рис. 7.
Из рис. видно, что секреция ГР стимулируется ГР-рилизинг гормоном (ГРРГ) и угнетается соматостатином. Отрицательная обратная связь на уровне гипофиза осуществляется соматомедином С (инсулиноподобный фактор роста- 1). Этот фактор действует также на уровне гипоталамуса и стимулирует секрецию соматостатина.
Кроме этого, на основе фармакологических данных установлено, что выделение ГРРГ стимулируется ацетилхолином, α-адренергическими и допаминергическими влияниями, но угнетается β-адренергическими.
Секреция соматостатина (in vitro), стимулируется ацетилхолином и VIP и угнетается ГАМК.
Вестественных условиях выделение ГР модифицируется эндогенными ритмами сна, стрессом и физическими упражнениями.
34
Механизмы эффектов
1. Метаболическое действие.
Белковый обмен: усиление синтеза белков. Механизмы: гормон создает условия для проникновения аминокислот через клеточную мембрану посредством повышения ее проницаемости, усиливает включение аминокислот в белки цитоплазмы клеток костной ткани, мышц, печени и почек, уменьшает активность протеолитических ферментов, стимулирует синтез рибонуклеиновой кислоты. Анаболическое действие СТГ проявляется в присутствии инсулина. Оно усиливается также малыми дозами глюкокортикоидов, но угнетается большими дозами.
|
|
ЦНС |
|
|
гипоталамус |
||
ГРРГ |
+ |
– |
соматостатин |
|
|
||
– |
|
|
|
|
аденогипофиз |
||
|
|
|
– |
|
ГР |
|
|
печень
соматомедин (инсулиноподобный фактор роста – ИПФР-1)
Рис. 7. Регуляция секреции гормона роста. Условные обозначения как на рис. 5.
Углеводный обмен. Анаболическое действие на углеводный обмен требует наличия инсулина. Поэтому при гиперпродукции СТГ сначала происходит активация, затем – истощение клеток и при длительном действии СТГ способствует развитию инсулинорезистентности и сахарного диабета. Действие на уровень глюкозы двоякое: сразу после введения СТГ увеличивает потребление
35
глюкозы тканями и угнетается активность гексокиназы (уменьшается всасывание глюкозы в кишечнике), что приводит к гипогликемии, затем - гипергликемия. Механизм эффекта связывают с разной активностью N-концевой части молекулы (инсулиноподобное действие) и С-концевой (диабетогенная активность).
Механизмы развития гипергликемии при избытке СТГ:
СТГ → стимуляция α-клеток поджелудочной железы → усиление выработки глюкагона → активация гликогенолиза → гипергликемия;
СТГ → активация инсулиназы печени → разрушение инсулина → гипергликемия;
СТГ + глюкокортикоиды → торможение поглощения глюкозы тканями
→гипергликемия.
Жировой обмен: гормон повышает чувствительность адипоцитов к тоническим липолитическим влияниям, активность липаз и усиливает липолиз (жиромобилизующее действие). При избытке СТГ на фоне больших концентраций глюкокортикоидов усиливается липолиз в жировой ткани, на фоне высоких концентраций - замедляется. Считают, что влияние СТГ на жировой и белковый обмен не требует участия соматомединов.
Лактогенное действие. Проявляется у человека и высших обезьян и обусловлено метаболическим влиянием на ткань молочных желез.
2. Ростовые эффекты.
Существуют данные о различной локализации метаболической и ростовой активности в пределах молекулы гормона. Наиболее отчетливый эффект - стимуляция роста хряща.
Механизмы:
митогенное действие (увеличение числа митозов в ткани);
усиление синтеза белка, включения тимидина в ДНК, синтеза РНК, образования хондроитин-сульфата.
Эффекты опосредуются соматомединами, в первую очередь соматомедином С. Могут играть значительную роль в процессах регенерации тканей, заживления ран, в развитии компенсаторной гипертрофии после удаления одного из органов (например, почки). В последние годы появились данные о влиянии СТГ на рост лимфатических желез, лейкопоэз в костной ткани и функцию вилочковой железы.
Основные клинические формы патологии
Гиперпродукция СТГ до окончания роста вызывает развитие гигантизма, после его окончания – акромегалию.
Клинические проявления акромегалии можно разделить на две следующие группы.
1. Проявления эффектов избытка гормона роста:
36
а) прямое влияние на рост акральных частей тела, внутренних органов (висцеромегалия), гипертрофия подкожной ткани;
б) непрямые эффекты, обусловленные снижением толерантности к глюкозе и развитием вторичного сахарного диабета: полиурия, полидипсия, полифагия.
2.Симптомы, обусловленные ростом опухоли гипофиза: повышение внутричерепного давления, головные боли, нарушения полей зрения (двусторонняя гемианопсия).
Недостаточность секреции СТГ у детей проявляется развитием гипофизарного нанизма – карликовости (греч. нанос – карлик), которая характеризуется резким нарушением роста и физического развития.
Известны различные по этиологии и патогенезу формы нанизма.
1.Церебральный нанизм возникает вследствие внутриутробных или постнатальных повреждений ЦНС, имеющих характер явных органических изменений.
2.Гипофизарный (гипоталамо-гипофизарный) генетический нанизм насле-
дуется по аутосомно-рецессивному или аутосомно-доминантному типу и характеризуется низким уровнем СТГ или его низкой биологической активностью.
3.Генетический нанизм с нечувствительностью тканей к СТГ. Преобла-
дающим нарушением при этой форме является либо дефект ИФР-1 и ИФР-2 (нанизм Ларона), либо дефект рецепторов к ИФР. При этих формах нанизма терапия СТГ неэффективна.
Как показали исследования последнего времени, патология секреции СТГ часто сочетается с нарушением выделения других тропных гормонов, причем первичными являются гипоталамические расстройства.
Основные метаболические нарушения при недостаточной секреции СТГ
1.Недостаточность СТГ → снижение синтеза белков → потеря эластичности соединительной ткани → дряблость кожи → старообразный вид;
2.Недостаточность СТГ → недостаточность гонадотропных гормонов → снижение синтеза половых гормонов → половое недоразвитие;
3.Недостаточность СТГ → снижение катаболизма жиров → ожирение;
4.Недостаточность СТГ → снижение поглощения глюкозы тканями → гипергликемия.
Гонадотропные гормоны
Гонадотропины – ФСГ и ЛГ - по своей структуре являются гликопротеидами. ФСГ стимулирует у мужчин клетки Сертоли и сперматогенез. Под влиянием гормона эти клетки продуцируют белок, связывающий поступающие в
37
семенную жидкость андрогены, и особый белок – "ингибин", который участвует в регуляции секреции ФСГ по механизму отрицательной обратной связи. ФСГ повышает чувствительность семенников к влиянию тестостерона. У женщин ФСГ стимулирует рост и созревание фолликулов.
ЛГ у мужчин стимулирует интерстициальные клетки Лейдига, продуцирующие тестостерон. В связи с этим второе название ЛГ – "гормон, стимулирующий интерстициальные клетки". У женщин ЛГ активирует синтез и секрецию эстрогенов, овуляцию и образование желтого тела. Секреция ЛГ передней долей гипофиза контролируется отрицательной обратной связью: она обеспечивается тормозным действием половых гормонов на переднюю долю гипофиза и соответствующие нейроны гипоталамуса.
Пролактин
Пролактин относится к белковым гормонам, пептидная цепь которого состоит из 198 аминокислотных остатков.
Основные эффекты.
1.У самок млекопитающих возбуждает образование молока в молочных железах, действуя непосредственно на ферментативные системы железистых клеток.
2.Обладает лютеотропным действием – поддержание существования желтого тела и активация секреции прогестерона.
3.Тормозит секрецию гонадотропных гормонов.
4.У самцов млекопитающих стимулирует продукцию тестостерона, способствует развитию мужских половых органов, модулирует чувствительность семенников к действию гонадотропинов (ЛГ, ФСГ) и тестостерона.
5.Необходим для созревания легких у плода, способствует синтезу сурфактанта.
6.Обладает нейротропным действием – влияет на формирование родительских инстинктов.
7.Является лигандом для соответствующих рецепторов Т-лимфоцитов и, следовательно, может влиять на иммунные реакции.
Установлена внегипофизарная продукция пролактина, в частности, фибробластами соединительной ткани, тимоцитами и лимфоцитами человека, клетками слизистой оболочки кишечника, эндометрия. Местно секретируемый пролактин может оказывать паракринное и аутокринное действие. В частности, имеется предположение о его иммуномодулирующем эффекте. Что касается пролактина, секретируемого децидуальными клетками эндометрия, то, согласно современной гипотезе, он предупреждает нарушение имплантации, подавляет сократительную деятельность матки при беременности, способствует синтезу сурфактанта у плода.
В результате длительного повышения секреции пролактина (гиперпролактинемии) у женщин развивается синдром персистирующей аменореи и галактореи.
38
Что касается патогенеза нарушений, то они могут иметь первичное гипоталамическое происхождение с ослаблением тонических дофаминергических влияний, которые в норме обеспечивают тормозный контроль секреции пролактина. Причиной первичных гипоталамических расстройств могут быть нейроинфекции, травмы черепа, в том числе перинатальные, с последующим повышением внутричерепного давления.
Однако, как показали классические исследования, у многих больных выявляется первично гипофизарное заболевание (аденома-пролактинома) в результате мутации или избытка факторов роста.
Вторичные (симптоматические) гиперпролактинемии могут возникать при избыточной секреции половых гормонов (синдром Штейна-Левенталя), терапии эстрогенами и препаратами, ухудшающими дофаминергическую передачу (резерпин), аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит, диффузный токсический зоб, системная красная волчанка и др.).
Гиперпролактинемия угнетает гипоталамо-гипофизарно-адреналовую систему, вызывая развитие импотенции и бесплодие у мужчин, галакторею и аменорею - у женщин.
Синдромы недостаточности гипофиза
Пангипопитуитаризм
Гипоталамо-гипофизарная недостаточность, проявляющаяся в двух основных синдромах: послеродового гипопитуитаризма (синдром Шихана) и гипофи-
зарной кахексии (болезнь Симмондса).
Синдром Шихана может возникать как следствие некроза гипофиза после родов, абортов, тромбоза кавернозного синуса, травматического повреждения кровеносных сосудов гипофиза. Нарушения кровоснабжения гипофиза с последующей гипоксией и некрозом могут быть следствием частых беременностей, особенно с развитием тяжелого токсикоза их второй половины, больших кровопотерь, тромбоэмболии, сепсиса. В ряде случаев при этом установлено образование антител к клеткам аденогипофиза и, следовательно, возможность аутоиммунного повреждения железы с развитием атрофии и склерозирования.
Некроз аденогипофиза обнаруживается и при болезни Симмондса, но в сочетании с нарушениями гипоталамической регуляции метаболизма. Причинами могут быть септицемия с острым воспалением гипофиза, туберкулезное и сифилитическое поражение гипоталамуса, а также опухолевые процессы.
Клинические проявления пангипопитуитаризма обусловлены снижением или прекращением выделения тропных гормонов и развитием вторичной гипофункции желез-мишеней: надпочечников, щитовидной и половых желез. Метаболические нарушения и, в частности, недостаток синтеза СТГ и его анаболи-
39
ческого действия на обмен белков приводит к резкому снижению массы тела, наиболее выраженному при синдроме Симмондса. Характерна также анорексия вследствие гипоталамических расстройств.
Синдром "пустого турецкого седла" проявляется морфологически резким уменьшением массы гипофиза (до тонкого слоя ткани на дне седла) и почти полным отсутствием диафрагмы турецкого седла. По происхождению является полиэтиологическим: его развитию могут способствовать все заболевания, при которых происходит повышение давления в субарахноидальном супраселлярном пространстве (внутричерепные опухоли, травмы головы, менингит, внутричерепная гипертензия и т.д.). Предпосылкой к развитию синдрома является врожденный дефект диафрагмы турецкого седла.
Клинически синдром может выражаться не только в понижении, но и повышении продукции гипофизарных гормонов.
Синдромы патологии задней доли гипофиза
Синдром неадекватной продукции вазопрессина (АДГ)
Результат гиперсекреции гормона, не провоцируемой физиологическими механизмами и получившей в связи с этим название идиопатической. Он известен также как несахарный антидиабет или гипергидропексический синдром Пархона.
По происхождению синдром полиэтиологичен. Его причинами могут быть нейроинфекции, грипп, беременность, роды, перегревание на солнце, психотравмирующие воздействия. Известны также случаи эктопической гиперпродукции вазопрессина, в частности, при туберкулезе легких, бронхогенной карциноме.
Клинические проявления синдрома Пархона включают симптомы водной интоксикации. Наблюдаются задержка воды, олигурия, снижение осмотического давления, потеря натрия почками. Усилению натрийуреза способствует формирование порочного круга: гиперволемия через раздражение волюморецепторов тормозит секрецию альдостерона и активирует выделение предсердного натрийуретического пептида.
Синдром гипоталамо-гипофизарной недостаточности секреции вазопрессина – несахарный диабет.
Несахарный диабет – полиэтиологическое заболевание, основой которого является абсолютная или относительная недостаточность вазопрессина. В целом, в зависимости от этиологии и патогенеза разделяется на два вида: центральный и периферический.
40