Эндокринология 2-е издание

ногенитальный синдром под названием "маскулинизация": подвергаются обратному развитию первичные и вторичных половые признаки, появляются мужские вторичные половые признаки, в том числе вирилизм (оволосение) по мужскому типу; в связи с анаболическим эффектом гормона усиливается синтез белка, вследствие чего по мужскому типу развивается мускулатура. По механизму обратной связи снижается продукция гонадотропинов и развивается атрофия яичников.

Адреногенитальный синдром у детей – следствие врожденной гиперплазии сетчатой зоны коркового вещества надпочечников. Возникновение синдрома обусловлено генетически обусловленной блокадой образования кортизола. Это вызывает растормаживание внешней обратной связи, замыкаемой на уровне гипоталамуса, и поэтому усиливается образование кортикотропина. Под воздействием последнего стимулируется:

синтез кортизола, но он останавливается на стадии предшественников гормона, обладающих действием андрогенов;

гиперплазия сетчатой зоны, продуцирующей половые гормоны. В результате наблюдается гиперпродукция андрогенов, которые оказывают вирилизирующий эффект. Тестикулы остаются незрелыми, сперматогенез отсутствует. У девочек выявляются псевдогермафродитизм (увеличение клитора, срастание половых губ) и вторичные мужские половые признаки, в частности, мужское телосложение.

Эффектом избыточного образования эстрогенов у мужчин является феминизация, у девочек – преждевременное половое развитие.

Тотальная надпочечниковая недостаточность

Первичная тотальная надпочечниковая недостаточность может про-

являться в острой и хронической форме.

Острая форма

Этиология

1.Массивная деструкция надпочечников при инфекционных заболеваниях (дифтерия), сепсисе (менингококковая, гонококковая, пневмококковая инфекции), травме и кровоизлияниях в ткань железы (у новорожденных после затяжных и трудных родов), при развитии тромбогеморрагического синдрома, осложняющегося геморрагическим инфарктом.

2.Резко выраженная гипоксия железистой ткани при быстро прогрессирующей гипотензии (шок).

3.Быстрая отмена продолжительной кортикостероидной терапии.

4.Кризис у больных с хронической адренокортикальной недостаточностью, вызванный любой формой стресса, который требует увеличения секреции стероидов железой, неспособной дать этот ответ.

Болезнь проявляется тяжелейшей симптоматикой: коллапс, адинамия, грубые нарушения обмена веществ. Быстро развивается летальный исход.

61

Хроническая форма известна под названием болезни Аддисона или бронзо-

вой болезни. Этиология

1.Первичная атрофия коры надпочечников, вызываемая в 80% случаев аутоиммунным поражением.

2.Туберкулез надпочечников, сифилитические поражения.

3.Злокачественные опухоли.

4.Лечение цитостатическими препаратами.

Болезнь проявляется обширной симптоматикой в связи с нарушениями обмена веществ, функций сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечными расстройствами, развитием адинамии, психической утомляемости, гиперпигментации (бронзовая окраска кожи).

Основные синдромы и их патогенез

1.Минералокортикоидная недостаточность: недостаточная секреция альдостерона (в меньшей степени кортикостерона и кортизола) → уменьшение реабсорбции натрия → потеря ионов натрия, хлора и воды → уменьшение объема внеклеточной жидкости + гиперкалиемия и легкий ацидоз; снижение объема внеклеточной жидкости → гиповолемия → снижение сердечного выброса → падение артериального давления.

2.Глюкокортикоидная недостаточность: недостаток кортизола → гипогликемия + снижение мобилизации жира из жировой ткани + гипопротеинемия → угнетение многих метаболических функций.

Механизмы развития гипогликемии: снижение глюконеогенеза из белков, уменьшение активности глюкозо-6-фосфатазы в печени, уменьшение всасывания глюкозы в кишечнике, увеличение активности инсулина.

3.Снижение устойчивости к стрессу: даже легкая респираторная инфекция может иногда вызвать смерть.

4.Гиперпигментация: недостаток кортизола → ослабление отрицательной обратной связи → растормаживание соответствующих нейронов гипоталамуса из клеток передней доли гипофиза → увеличение секреции АКТГ и МСГ (АКТГ включает аминокислотную последовательность МСГ) → усиленное образование меланина меланоцитами.

При Аддисоновой болезни выход глюкокортикоидов не увеличивается во время стресса. Однако, при различных типах травмы, болезни или других стрессах (например, при хирургических операциях) у больных возникает потребность в больших количествах глюкокортикоидов и необходимо введение 10-ти кратного по сравнению с нормой количества гормонов для предупреждения смерти. Эта критическая потребность в экзогенных глюкокортикоидах, ассоциированная со стрессом, называется аддисоническим кризом.

Возможна врожденная гипоплазия надпочечников, вызывающая гиперпигментацию и признаки недостаточности у новорожденных.

62

Вторичная недостаточность надпочечников

Возможна при поражении гипоталамуса и гипофиза вследствие метастазирующего рака, что сопровождается снижением секреции АКТГ и развитием синдрома гипоадренализма. Гиперсегментация выражена мало. Характерен дефицит кортизола и андрогенов, но синтез альдостерона близок к норме.

Отличия от Аддисоновой болезни: низкий уровень АКТГ в плазме крови и увеличение концентрации кортизола после экзогенного введения АКТГ.

Механизмы развития атрофии коры надпочечников

1.При гепатитах и циррозах печени: цирроз печени → нарушение инактивации кортизола → повышение содержания кортизола в крови → угнетение образования кортикотропин-освобождающего фактора в гипоталамусе → уменьшение образования АКТГ в гипофизе → атрофия коры надпочечников.

2.При длительном лечении кортикостероидами: длительное экзогенное введение кортизола → повышение содержания кортизола в крови → угнетение образования кортикотропин-освобождающего фактора в гипоталамусе → уменьшение образования АКТГ в гипофизе → атрофия коры надпочечников.

Тимико-лимфатическое состояние

Расценивается как аномалия конституции, обусловленная развитием дискортицизма: недостаточность синтеза глюкокортикоидов и преобладание минералокортикоидной активности.

Этиология: родовая травма, кровоизлияния, асфиксия в родах, инфекции, интоксикации, физическое перенапряжение, психогенная травма.

Патогенез

В результате неблагоприятных воздействий – гибель наиболее дифференцированных клеток пучковой зоны коры надпочечников → недостаточное образование кортизола → ослабление отрицательной обратной связи → растормаживание секреции кортикотропин-рилизинг фактора, АКТГ и СТГ → регенерация клеток коры надпочечников и гиперплазия клубочковой зоны → недостаток кортизола и избыток минералокортикоидов (дискортицизм) → гиперплазия тимуса и лимфоидной ткани → недостаточное использование нуклеиновых кислот тимико-лимфатической системы в качестве пластического субстрата для развития и поддержания функций организма → состояние общего недоразвития (инфантильность).

Дискортицизм → нарушение всех видов обмена → нарушение кислотнощелочного и электролитного равновесия → повышение реактивности тканей, органов и систем к различным воздействиям → быстрое истощение небольших функциональных возможностей надпочечников при чрезвычайных воздействиях → абсолютная недостаточность надпочечников → резкое сокращение стадий адаптационного синдрома → смерть.

63

В связи с этими нарушениями тимико-лимфатическое состояние было описано впервые при исследовании случаев неожиданной ("загадочной") смерти людей при несмертельных воздействиях (операциях, незначительных травмах и т.д.). От смерти может спасти только своевременное введение глюкокортикоидов.

64

ГЛАВА 8 ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТИМУСА

Наивысшего развития тимус (вилочковая железа) достигает у плода, но полностью ткань железы никогда не исчезает. Это – сложная ткань со специализированным эндокринным эпителием, происходящим из неврального гребешка и содержащим комплекс ганглиозидов, взаимодействующих с моноклональными антителами подобно островковой ткани поджелудочной железы.

В последние годы из тимуса выделен ряд активных веществ, некоторые из которых достаточно хорошо изучены: тимозин, тимопоэтин, тимусный фак-

тор крови, активный фактор тимуса – АФТ-6, тимарин. Все они – полипепти-

ды, экстрагируемые из железы. Для некоторых из них установлены аминокислотная последовательность, локализация активной части молекулы и механизм действия (через системы вторичных мессенджеров).

Основные функции тимуса

1. Иммунорегуляторная и лимфопоэтическая функции.

Считают, что тимус играет центральную роль в становлении реакций иммунитета.

В период внутриутробного развития он участвует в формировании индивидуальности человека, контролирует способность лимфоцитов узнавать собственные белки и уничтожать клетки, которые могут вырабатывать антитела к своим белкам. В тимусе происходит дифференцировка различных субпопуляций Т-лимфоцитов (хелперов, супрессоров, киллеров). В частности, тимопоэтин (пептид с цепочкой из 49 аминокислотных остатков) индуцирует превращение протимоцитов в иммунологически компетентные Т-клетки с полной экспрессией поверхностных антигенов.

Под влиянием тимических факторов происходит нормальное созревание паракортикальных зон лимфоузлов и тимусзависимых зон селезенки.

2.Функция депо нуклеотидов, которые мобилизуются действием кортизола при напряжении и используются в качестве пластического материала различными тканями, в первую очередь надпочечниками.

3.Участие в регуляции роста, в частности сохранность этой железы необходима для осуществления эффектов ГР.

4.Влияние, прямое или косвенное, на активность эндокринных желез.

Установлено у взрослых крыс, что тимэктомия приводит к повышению в крови уровней ГР, ТТГ, гормонов надпочечников. В свою очередь, кортизол, а также ТТГ, ЛГ, эстрогены, прогестерон могут вызывать острую атрофию тимуса и лимфатических узлов. Недостаточность секреции этих гормонов сопровождается гиперплазией тимуса.

65

Под влиянием СТГ происходит активация тимуса, увеличивается секреция его гормональных факторов, усиливается развитие лимфоидной ткани и иммунологическое созревание ее клеток. Стимулирующее влияние СТГ на дифференцировку иммунокомпетентных клеток усиливается под действием тироксина, инсулина, пролактина, минералокортикоидов.

5. Метаболические эффекты, в частности, возрастание уровня триглицеридов в сыворотке крови тимэктомированных животных.

Клинические синдромы при патологии тимуса

Для выяснения роли тимуса большое значение имели данные, полученные

вэкспериментах на животных. Так, его удаление у новорожденных животных приводило к формированию синдрома "истощения", включающего отставание

вросте, недоразвитие лимфоидной ткани, дистрофические изменения кожи и подкожной жировой клетчатки, снижение содержания гаммаглобулина в крови и, наконец, раннюю гибель животных.

Врожденная аплазия тимуса у человека.

Характеризуется лимфопенией, гипотрофией лимфоидной ткани, и агаммаглобулинемией; проявляется не поддающейся лечению диареей и кахексией, имеет неблагоприятный прогноз.

Гипофункция тимуса Проявляется в развитии иммунодефицитных заболеваний. Гипоплазия ти-

муса (синдром Ди-Джорджи) развивается в результате дефекта эмбрионального развития: отсутствуют тимус, наблюдаются дефекты лица, щитовидной и паращитовидной желез и другие пороки развития. Отсутствуют иммунные реакции клеточного типа. Недоразвитие тимуса наблюдается также при швейцарском типе иммунодефицита, при синдроме Луи-Бара и др.

Гиперфункция вилочковой железы Приводит к развитию аутоиммунных заболеваний. В частности, предпола-

гается ее вовлечение в патогенез злокачественной миастении. Выделен фактор

– тимин, под влиянием которого снижается скорость проведения возбуждения в нервно-мышечных синапсах, осуществляемого с участием ацетилхолина как нейротрансмиттера. Основным механизмом этого нарушения считают активацию под влиянием избытка тимина "запрещенного" клона лимфоцитов с последующей продукцией антител против холинорецепторов и, возможно, других антигенов мышечных волокон.

Гипертрофия и гиперфункция тимуса проявляется также гемолитической анемией аутоиммунной природы и другими аутоиммунными заболеваниями, в частности, диссеминированной красной волчанкой. Предполагают вовлечение нарушений функций тимуса в генез лимфолейкозов.

66

Опухоли вилочковой железы – тимомы Болезни, ассоциированные с тимомами, подобны аутоиммунному полиэн-

докринному синдрому II типа, хотя частота специфических расстройств различна. У больных с тимомами встречаются: миастения (44% больных), аплазия красных клеток крови, гипоглобулинемия, аутоиммунное поражение щитовидной железы, недостаточность надпочечников, а также кандидозы.

67

ГЛАВА 9 ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Щитовидная железа секретирует тиреоидные гормоны (Т4 – тироксин или тетрайодтиронин, Т3 – трийодтиронин) и кальцитонин. Около 90% тиреоидных гормонов секретируется в виде тироксина и 10% – в виде трийодтиронина. Большая часть тироксина в тканях превращается в трийодтиронин, который более активен (в 4 раза), чем тироксин, но содержится в крови более короткий промежуток времени.

В щитовидной железе тиреоидные гормоны образуются в результате йодирования тирозина и находятся в фолликулярном коллоиде в связи с молекулой тиреоглобулина. Базальная мембрана тиреоидных клеток имеет специфическую способность перекачивать йод внутрь клеток. При выходе в кровь Т3 и Т4 соединяются с тироксин-связывающим глобулином (около 80 %) и альбумином. Вследствие высокой аффинности связывающих (транспортных) белков к тиреоидным гормонам, особенно к тироксину, гормоны освобождаются в тканях очень медленно. При поступлении в клетки оба гормона вновь связываются с внутриклеточными протеинами и образуют резерв. Они используются медленно в течение нескольких дней или недель. Эффекты Т3 развиваются в 4 раза быстрее эффектов тироксина с латентным периодом 6-12 часов и максимумом клеточной активности на 2-3 день. Почти весь тироксин дейодируется, превращаясь в трийодтиронин, который имеет более высокую аффинность к внутриклеточным рецепторам. При связывании с тиреоидным гормоном рецепторы становятся активными и инициируют процесс транскрипции с последующей трансляцией РНК на цитоплазматические рибосомы и синтезом сотен новых типов протеинов, обладающих энзиматическими и другими функциями (структурные, транспортные протеины).

Активными метаболитами тиреоидных гормонов в тканях являются тетрайодпропионовая, тетрайодуксусная и трийодтироуксусная кислоты.

Схема взаимодействий в гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системе иллюстрируется рис. 13.

Как видно из рис., секреция ТТГ стимулируется ТРГ из гипоталамуса и тормозится соматостатином (в меньшей степени допамином).

Гипоталамические факторы, таким образом, взаимодействуют на уровне гипофиза и определяют скорость секреции.

Тиреоидные гормоны действуют на гипоталамус, чтобы стимулировать секрецию соматостатина (этот стимулирующий эффект действует как негативный сигнал на гипофиз). Эффект тиреоидных гормонов на секрецию ТРГ не определен точно.

68

В конечном итоге в гипоталамусе T4 также превращается в T3 и это превращение может играть роль в механизме обратной связи.

ЦНС

+

гипоталамус

ТРГ	+	–	соматостатин
			–
	аденогипофиз

ТТГ

+

Т4, Т3 ↓

Рис. 13. Схема взаимодействий в гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси. Условные обозначения как на рис. 5.

Основные эффекты тиреоидных гормонов

Метаболическое действие

Влияние тиреоидных гормонов на образование энергии – калоригенное дей-

ствие. Тиреоидные гормоны усиливают метаболизм почти во всех тканях тела. Механизмы данного действия следующие.

1.Один из главных механизмов – увеличение числа и активности митохондрий → увеличение скорости образования АТФ.

2.Влияние на активный транспорт ионов через клеточные мембраны: повышение активности Na+–K+–АТФ-азы → повышение скорости транспорта ионов натрия и калия через мембраны клеток некоторых тканей → усиленный метаболизм и продукция тепла.

В случае высоких концентраций тиреоидных гормонов наблюдается набухание митохондрий и разобщение окисления и фосфорилирования с уменьшением синтеза АТФ и потерей больших количеств тепла.

69

Набухание митохондрий – следствие повышения проницаемости их мембраны, что считается ведущим механизмом токсического действия тиреоидных гормонов.

Влияние на обмен белков. В физиологических концентрациях тиреоидные гормоны стимулируют синтез белков, но в больших количествах вследствие увеличения скорости метаболизма, тиреоидные гормоны усиливают распад белка, и больные имеют отрицательный азотистый баланс. Катаболизм белков ведет к потере массы мышц и протеинов костной ткани с развитием гиперкальциемии, гиперкальциурии и остепороза.

Влияние на обмен углеводов. По влиянию на обмен углеводов тиреоидные гормоны являются диабетогенными – вызывающими гипергликемию.

Механизмы развития гипергликемии:

увеличение всасывания глюкозы в кишечнике;

стимуляция гликогенолиза и глюконеогенеза;

усиление инактивации инсулина (активация инсулиназы в печени);

потенциирование гликогенолитического действия адреналина.

Влияние на жировой обмен. Тиреоидные гормоны снижают уровни холестерина в сыворотке крови.

Механизмы:

увеличенное образование рецепторов к липопротеидам низкой плотности, поэтому при гипертиреозе уровень холестерина низкий или нормальный, при гипотиреозе – высокий;

мобилизация жирных кислот из жировой ткани, усиление липолитического действия гормона роста и адреналина.

Влияние на обмен витаминов. Тиреоидные гормоны необходимы для синтеза витамина А из каротина, поэтому при гипотиреозе – желтое окрашивание кожи из-за избытка каротина.

Влияние на минеральный обмен: усиливают выведение через почки натрия и калия и способствуют мобилизации внутриклеточной и внеклеточной воды.

Морфокинетическое действие

1. Тиреоидные гормоны имеют общее и специфическое влияние на рост. У человека этот эффект проявляется главным образом на растущих детях. При гипотиреозе рост запаздывает. Следует подчеркнуть, что гормон роста может осуществлять полное влияние на рост скелета только в присутствии достаточного количества тиреоидных гормонов.

70