Эндокринология 2-е издание

V. Инактивация гормонов

В этом конечном этапе любой эндокринной функции принимают участие обменные процессы, протекающие при использовании гормона в реагирующих тканях (активация, реактивация, взаимопревращения), т.е. периферические превращения и катаболизм, а также специальные процессы инактивации, происходящие для многих гормонов в печени (катаболизм стероидных гормонов, дейодирование тиреоидных гормонов и образование эфиров с глюкуроновой и серной кислотой и т.д.). Некоторые гормоны (растворимые в воде), например, стероидные выделяются почками. Для нормального состояния эндокринной функции, естественно, характерно равновесие процессов продукции и инактивации гормона.

Основные контуры (механизмы) регуляции активности эндокринных желез

1.Автономная (базальная) саморегуляция активности эндокринной функции, основанная на обратном влиянии обменных процессов. Установлена в экспериментах с перфузией железы растворами, содержащими регулируемый фактор (метаболит) в различных концентрациях, и характеризуется следующей закономерностью: регулируемый железой метаболит оказывает стимулирующее действие на эндокринную функцию, если гормон снижает его содержание, но тормозит ее, если гормон повышает содержание метаболита (пример: влияние уровня глюкозы крови на выделение инсулина и глюкагона). Этот механизм – основа поддержания метаболического гомеостаза.

2.Взаимодействие между гипофизом и железами-"мишенями" – осно-

вано на прямой положительной (стимулирующей) связи и обратной отрицательной (тормозящей) и носит также название "плюс-минус-взаимодействие". Например, аденогипофиз выделяет АКТГ, оказывающий стимулирующее действие на кору надпочечников и выделение кортизола, который, в свою очередь, тормозит секрецию АКТГ. Этот принцип является основой саморегуляции активности эндокринной системы и обеспечивает поддержание эндокринного гомеостаза (рис. 3).

3.Нервный контроль эндокринной активности. Осуществляется через гипоталамус. Основные пути:

парааденогипофизарный (нервно-проводниковый), реализуемый через симпатические и парасимпатические нервы желез;

трансгипофизарный, включающий гипоталамические факторы (гормоны)

игуморальный контроль функций аденогипофиза.

11

Известные транспортные системы, обеспечивающие движение БАВ в гипофиз:

выделение в портальную систему гипофиза гипоталамических факторов, активирующих (либерины) или угнетающих (статины) гормонопоэз в передней доле гипофиза (табл. 2);

аксональный транспорт – перенос нейрогормонов (вазопрессина и окситоцина) из нейросекреторных ядер (супраоптического и паравентрикулярного)

взаднюю долю гипофиза.

Рис. 3. Общая схема регуляции эндокринных функций (по Сентаготаи, Флерко, Меш и Халас, 1965).

Гипоталамическая регуляция функций аденогипофиза контролируется отрицательной обратной связью. Например, кортиколиберин увеличивает секрецию АКТГ, который тормозит активность гипоталамических клеток, продуцирующих кортиколиберин. В системе регуляции активности длинных эндокринных осей "гипоталамус-гипофиз-железа-мишень" эта петля обратной связи но-

12

сит название "короткой петли". Второй вариант регуляции активности такой же оси – "длинная петля" обратной связи, т.е. взаимодействие между гипоталамусом и железой-мишенью, основанное на существовании чувствительности гипоталамических нейронов, продуцирующих соответствующий рилизингфактор, к гормону соответствующей железы-мишени. Все эти взаимодействия обеспечивают поддержание эндокринного гомеостаза.

Таблица 2

Гипоталамические факторы и их эффекты

	Гипоталамический фактор	Эффект	Гормоны, секреция которых
			изменяется
	Кортиколиберин
	(кортикотропин-рилизинг	стимулирует	АКТГ, МСГ, β-липотропин
	гормон – КРГ)
	Гонадотропин
	(гонадотропин-рилизинг	стимулирует	ФСГ и ЛГ
	гормон – ГнРГ)
	Тиролиберин
	(тиреотропин-рилизинг	стимулирует	ТТГ и пролактин
	гормон – ТРГ)
	Соматолиберин
	(соматотропин-рилизинг	стимулирует	СТГ
	гормон – СРГ)
	Соматостатин	подавляет	СТГ и ТТГ
	Дофамин (нейротрансмиттер)	подавляет	пролактин

4. Внешний контроль. В нем принимают участие лимбические структуры, старая и новая кора, через которые осуществляются воздействия из внешней среды (холод, тепло, свет, факторы, вызывающие психическое и эмоциональное напряжение и т.д.). Внешний контроль переводит эндокринную систему на иной функциональный уровень, соответствующий новым потребностям организма, т.е. адаптацию к меняющимся условиям внешней среды.

Биологическое значение эндокринной функции:

поддержание гомеостаза;

формирование адаптивных (приспособительных) реакций.

Эндокринные ритмы

Как и другие организованные функции животных, активность эндокринных желез является объектом периодических и циклических изменений.

13

Некоторые периодические колебания возникают под влиянием внутреннего механизма независимо от внешнего окружения, некоторые – могут быть координированы внешними сигналами такими как смена свет-темнота, день-ночь и др.

Многие эндогенные ритмы имеют период приблизительно 24 часа (циркадные). Ритмы, которые встречаются чаще, чем 1 раз в сутки, относятся к ультрарадианным. Некоторые периодические явления имеют большую продолжительность (месяц, год и пр.)

Циркадные ритмы характерны для большинства эндокринных функций. Для человеческого гипофиза секреция ГР и пролактина является максимальной после засыпания, для кортизола – между 2 и 4 часами утра. Секреция ТТГ самая низкая утром между 9 и 12 часами и максимальная – между 20 и 24 часами. Секреция гонадотропина у развивающихся подростков максимальная ночью.

На циркадный ритм накладываются ультрарадианные вспышки гормональной секреции – пульсаторные выделения. Так, секреция гонадотропинов в юности характеризуется быстрыми высокоамплитудными пульсациями, особенно ночью, в то время как у сексуально зрелых людей эпизоды секреции более низкой амплитуды и встречаются в течение 24 часов. Пролактин, гормон роста и АКТГ также секретируются короткими и довольно регулярными импульсами.

Что касается механизмов формирования эндокринных ритмов, то считается общепризнанной их регуляция мозгом. Известной нейрональной структурой, ответственной за циркадные ритмы у высших животных является супрахиазматическое ядро переднего гипоталамуса. Оно имеет ретино-гипоталамический вход (обеспечивающий изменения "свет-темнота") и содержит пептидергические нейроны, продуцирующие соматостатин, ВИП, нейротензин, нейропептид Y. Существует представление о вовлечении этих нейропептидов в организацию циркадных ритмов. Через это ядро происходит вовлечение шишковидной железы в регуляцию ритмов. Описание всех этих механизмов привело к представлению о существовании циркадного пейсмейкера.

Существование эндокринных ритмов имеет важное биологическое значение, так как обеспечивает наиболее адекватную потребностям организма активность органов-мишеней, а также адаптивное поведение. Если бы гормон присутствовал в крови в постоянной достаточно высокой концентрации, клет- ки-мишени могли бы становиться рефрактерными к нему из-за уменьшения числа свободных рецепторов. Пульсаторное же выделение гормона обеспечивает возможность увеличения частоты импульсов и усиление секреторного ответа клетки-мишени.

14

ГЛАВА 2 ПРЕДСТАВЛЕНИЕ О ДИФФУЗНОЙ НЕЙРОЭНДОКРИННОЙ

СИСТЕМЕ. СОВРЕМЕННОЕ УЧЕНИЕ О РЕГУЛЯТОРНЫХ ПЕПТИДАХ

Регуляторные пептиды – биологически активные пептиды, синтезируемые различными по происхождению клетками организм и участвующие в регуляции различных функций, среди них выделяют нейропептиды, которые секретируются нервными клетками и участвуют в осуществлении функций нервной системы.

Однако они обнаружены и за пределами ЦНС в ряде эндокринных желез, а также в других органах и тканях.

В онтогенезе регуляторные пептиды появились значительно раньше "классических" гормонов, т.е. обособления специализированных эндокринных желез. Это позволяет считать, что образование названных групп веществ запрограммировано в геноме раздельно и, следовательно, они являются самостоятельными.

Источниками регуляторных пептидов служат одиночные гормонпродуцирующие клетки, образующие иногда небольшие скопления. Эти клетки рассматривают как начальную форму эндокринных образований. К ним относятся нейросекреторные клетки гипоталамуса, нейроэндокринные (хромафинные) клетки надпочечников и параганглиев, клетки слизистой оболочки гастроинтестинальной системы, пинеалоциты эпифиза. Установлено, что эти клетки способны декарбоксилировать ароматические кислоты-предшественники нейроаминов, что позволило объединить их в единую систему (А. Pearse, 1976), получившую название АРUD-системы (по первым буквам английских слов

Amine Precursor Uptake and Decaboxylating system – система захвата и декар-

боксилирования предшественников аминов). Большое число пептидов (вазоактивный интестинальный пептид – ВИП, холецистокинин, гастрин, глюкагон) первоначально были обнаружены в секреторных элементах гастроинтестинального тракта. Другие (субстанция Р, нейротензин, энкефалины, соматостатин) были первоначально описаны в нервной ткани. Следует отметить, что в гастро-интестинальном тракте некоторые пептиды (гастрин, холецистокинин, ВИП и некоторые другие) присутствуют и в нервах и в эндокринных клетках.

Существование этой диффузной нейроэндокринной системы объясняют миграцией клеток из единого источника – нервного гребешка, из которого они включаются в ЦНС и в различные области организма, где превращаются в ЦНС

– подобные клетки, секретирующие нейроамины (нейромедиаторы) и пептидные гормоны. Это объясняет присутствие нейропептидов в кишечнике, поджелудочной железе, клеток Кульчицкого в бронхах, а также делает понятным возникновение гормонально-активных опухолей легких, кишечника, поджелудоч-

15

ной железы. Апудоциты встречаются также в почках, сердце, лимфатических узлах, костном мозге, эпифизе, плаценте.

Основные группы регуляторных пептидов

(по Krieger)

Наиболее распространенной является классификация регуляторных пептидов, включающая следующие группы:

1)гипоталамические рилизинг-гормоны;

2)нейрогипофизарные гормоны;

3)пептиды гипофиза (АКТГ, МСГ, СТГ, ТТГ, пролактин, ЛГ, ФСГ, - эндорфин, липотропины);

4)гастро-интестинальные пептиды;

5)другие пептиды (ангиотензин, кальцитонин, нейропептид Y).

Для ряда пептидов установлена локализация содержащих их клеток и распределение волокон. Описано несколько пептидэргических систем мозга, которые разделяют на два основных вида.

1.Длинные проекционные системы, волокна которых достигают отдаленных областей мозга. Например, тела нейронов семейства проопиомеланокортина расположены в аркуатном ядре гипоталамуса, а их волокна достигают миндалины и околоводопроводного серого вещества среднего мозга.

2.Короткие проекционные системы: тела нейронов расположены нередко во многих областях мозга и имеют локальное распределение отростков (вещество П, энкефалины, холецистокинин, соматостатин).

Многие пептиды присутствуют в периферический нервах: например, вещество П, ВИП, энкефалины, холецистокинин, соматостатин обнаружены в блуждающем, чревном и седалищном нервах. Мозговое вещество надпочечников содержит большое количество препроэнкефалина А (мет-энкефалина).

Показано существование нейропептидов и нейротрансмиттеров в одном и том же нейроне: серотонин обнаружен в нейронах продолговатого мозга вместе

свеществом П, допамин вместе с холецистокинином – в нейронах среднего мозга ацетилхолин и ВИП – в вегетативных ганглиях. О функциональном значении этого сосуществования позволяют судить следующие факторы: под влиянием физиологических концентрациях ВИП происходит выраженное увеличение чувствительности к ацетилхолину мускариновых рецепторов в подчелюстной железе котов, а антисыворотка к ВИП частично блокирует вазодилятацию, вызванную стимуляцией парасимпатических нервов.

Синтез регуляторных пептидов

Характерной особенностью синтеза пептидов является их образование путем фрагментации крупной молекулы предшественника, т.е. в результате так

16

называемого посттрансляционного протеолитического расщепления – процессинга. Синтез предшественника происходит в рибосомах, что подтверждается наличием матричной РНК, кодирующей пептид, а посттрансляционные энзимные модификации с выделением активных пептидов – в аппарате Гольджи. Эти пептиды достигают нервных окончаний в результате аксонального транспорта.

Активные пептиды, происходящие из одного предшественника, образуют его семейство. Описаны следующие семейства пептидов.

1. Семейство проопиомеланокортина (ПОМК). Тела нейронов, в кото-

рых присутствует этот крупный белок (286 аминокислотных остатков), локализуется в аркуатном ядре гипоталамуса. В зависимости от набора ферментов из ПОМК образуются: в передней доле гипофиза – преимушественно АКТГ, - липотропин, -эндорфин, в промежуточной - меланостимулирующий гормон и -эндорфин. Таким образом, набор ферментов определяет специализацию клеток на продукции строго определенных пептидов. Эти ферменты: катепсин В, трипсин, карбоксипептидаза, аминопептидаза, места их атаки - парные остатки аминокислот.

2.Семейство церулеина: гастрин, холецистокинин.

3.Семейство ВИП: секретин, глюкагон.

4.Семейство аргинин-вазопрессина: вазопрессин, окситоцин.

Кроме того, установлено, что мет-энкефалин и лей-энкефалин имеют предшественников в виде препроэнкефалина А и препроэнкефалина В соответственно.

Протеолиз в данном случае – не инактивация, а трансформация активно-

сти.

Механизмы действия нейропептидов

Характерной особенностью регуляторных пептидов является полифункциональность (по механизму и характеру эффектов) и образование регуляторных цепей (каскадов). В целом, механизмы действия пептидов можно разделить на две группы: синаптические и внесинаптические.

А. Синаптические механизмы действия пептидов могут выражаться в нейромедиаторной или нейромодуляторной функции.

Нейромедиатор (нейротранмиттер) – вещество, которое освобождается их пресинаптической терминали и действует на следующую – постсинаптическую мембрану, т.е. выполняет передаточную функцию. Установлено, что некоторые пептиды выполняют эту функцию через пептидэргические рецепторы, имеющиеся на нейронах (их телах или терминалях). Так, гипоталамический рили-

17

зинг-гормон лютеинизирующего гормона (люлиберин) в симпатических ганглиях лягушки выделяется при стимуляции нерва посредством кальцийзависимого процесса и вызывает поздний медленный возбуждающий постсинаптический потенциал.

В отличие от "классических" нейротрансмиттеров (норадреналина, допамина, серотонина, ацетилхолина) пептиды, выполняющие передаточную функцию, характеризуются высокой аффинностью рецепторов (что может обеспечить более дистантное действие) и продолжительным (десятки секунд) действием в связи с отсутствием ферментных систем инактивации и обратного депонирования.

Нейромодулятор в отличие от нейротрасмиттера не вызывает самостоятельного физиологического эффекта в постсинаптической мембране, но модифицирует реакцию клетки на нейромедиатор. Таким образом, нейромодуляция

– не передаточная, а регуляторная функция, которая может осуществлятся как на пост-, так и на пресинаптическом уровнях. Виды нейромодуляции:

1)контроль выделения нейротрансмиттера из терминалей;

2)регуляция кругооборота нейротрансмиттера;

3)модификация эффекта классического нейротрансмиттера.

Б. Внесинаптическое действие пептидов имеет следующие механизмы.

1.Паракринное действие (паракриния) осуществляется в зонах межклеточного контакта. Например, соматостатин выделяемый дельта-клетками островковой ткани поджелудочной железы, выполняет паракринную роль в контроле секреции инсулина и глюкагона бета- и альфа-клетками соответственно, а кальцитонин – в контроле секреции йодсодержащих гормонов щитовидной железой.

2.Нейроэндокринное действие осуществляется через выделение пептида

вток крови и его влияния на клетку-эффектор. Примером могут служить соматостатин и другие гипоталамические факторы, выделяемые в медиальной эминенции из некоторых терминалей в портальный кровоток и контролирующие секрецию гипофизарных гормонов.

3.Эндокринное действие. В этом случае пептиды выделяются в общий кровоток и действуют как дистантные регуляторы. Этот механизм включает компоненты, обязательные для "классических" эндокринных функций – транспортные белки и рецепторы клеток-мишеней. Так, установлено, что в качестве переносчиков-стабилизаторов используются нейрофизины для вазопрессина и окситоцина, некоторые альбумины и глобулины плазмы – для холецистокинина и гастрина. Что касается рецепции, то существование обособленных рецепторов установлено для опиоидных пептидов, вазопрессина, ВИП. В качестве вторичных мессенджеров могут использоваться циклические нуклеотиды, продукты гидролиза фосфоинозитидов, кальций и кальмодулин с последующей активацией протеинкиназы и контролем фосфорилирования белков-регуляторов

18

трансляции и транскрипции. Кроме того, описан механизм интернализации, когда регуляторный пептид вместе с рецептором проникают в клетку посредством механизма, близкого к пиноцитозу, и происходит передача сигнала в геном нейрона.

Для регуляторных пептидов характерно образование сложных цепей или каскадов в результате того, что образующийся из основного пептида метаболиты тоже функционально активны. Этим объясняют длительность эффектов короткоживущих пептидов.

Функции регуляторных пептидов

1.Боль. Целый ряд пептидов влияет на формирование боли как сложного психофизиологического состояния организма, включающего болевое ощущение, а также эмоциональные, волевые, двигательные и вегетативные компоненты. При этом пептиды включены как в ноцицептивную, так и в антиноцицептивную системы. Так, вещество П, соматостатин, ВИП, холецистокини и ангиотензин обнаружены в первичных сенсорных нейронах, причем вещество П является нейротрансмиттером, выделяемым определенными классами афферентных нейронов. В то же время энкефалины, вазопрессин, ангиотензин и родственные опиоидные пептиды обнаружены в нисходящем супраспинальном пути, идущем к задним рогам спинного мозга и оказывающем тормозное действие на ноцицептивные пути (анальгетический эффект).

2.Память, обучение, поведение. Получены данные о том, что фрагменты АКТГ (АКТГ4-7 и АКТГ4-10), лишенные гормональных эффектов, и - меланостимулирующий гормон улучшают кратковременную память, а вазопрессин вовлечен в формирование долговременной памяти. Введение в мозговые желудочки антител к вазопрессину в течение часа после сеанса обучения

вызывает забывание. Кроме того, АКТГ4-10 улучшает внимание.

Установлено влияние ряда пептидов на пищевое поведение, в частности, усиление пищевой мотивации под действием опиоидных пептидов и ослабление – под влиянием холецистокинина, кальцитонина и кортиколиберина.

Опиоидные пептиды оказывают значительное влияние на эмоциональные реакции, являясь эндогенными эйфоригенами.

ВИП оказывает снотворное, гипотензивное и бронхолитическое действие. Тиролиберин имеет психотонизирующий эффект. Люлиберин, кроме командной функции (стимуляция гонадотропов передней доли гипофиза), имеет регулирующее влияние на половое и родительское поведение.

3.Вегетативные функции. Целый ряд пептидов участвует в контроле уровня артериального давления. Это – ренин-ангиотензиновая система, все компоненты которой присутствуют в мозге, опиоидные пептиды, ВИП, кальцитонин, атриопептид, обладающий сильным натрийуретическим эффектом.

19

Описаны изменения терморегуляции при действии некоторых пептидов. Так, внутрицентральное введение тиреолиберина и -эндорфина вызывает гипертермию, в то время как АКТГ и -МСГ – гипотермию.

4.Стресс. Заслуживает большого внимания тот факт, что ряд нейропептидов (опиоидные пептиды, пролактин, пептиды эпифиза) относят к антистрессорной системе, поскольку они ограничивают развитие стрессорных реакций. Так, в экспериментах с различными моделями показано, что опиоидные пептиды ограничивают активацию симпатического отдела нервной системы и всех звеньев гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы, предупреждая истощение этих систем, а также нежелательные последствия избытка глюкокортикоидов (угнетение воспалительной реакции и тимиколимфатической системы, появление язв желудочно-кишечного тракта и др.). Антигипоталамические факторы эпифиза тормозят образование либеринов и секрецию гормонов передней доли гипофиза. Снижение активации гипоталамуса ограничивает гиперсекрецию вазопрессина, оказывающего повреждающее действие на миокард.

5.Влияние на иммунную систему. Установлены двусторонние связи между системой регуляторных пептидов и иммунной системой. С одной стороны, в настоящее время достаточно изучена способность многих пептидов модулировать иммунные ответы. Так, известны: супрессия синтеза иммуноглобули-

нов под действием -эндорфина, энкефалинов, АКТГ и кортизола; угнетение секреции интерлейкина-1 (ИЛ-1) и развития лихорадки под влиянием - меланоцитстимулирующего гормона. Установлено, что вазоактивный интестинальный пептид (ВИП) тормозит все функции лимфоцитов и их выход из лимфоузлов, что расценивается как новая форма иммуномодуляции. В то же время, целый ряд пептидов оказывает стимулирующее действие на иммунную систему, вызывая увеличение синтеза иммуноглобулинов и -интерферона ( - эндорфин, тиреотропный гормон), усиление активности естественных клетоккиллеров ( -эндорфин, энкефалины ), увеличение пролиферации лимфоцитов и выделение лимфокинов (субстанция Р, пролактин, гормон роста), повышение продукции супероксидных анионов (гормон роста). Описаны рецепторы лимфоцитов к ряду гормонов.

С другой стороны, иммуномедиаторы влияют на обмен и выделение гипоталамических нейротрансмиттеров и рилизинг-гормонов. Так, регуляторный лейкопептид ИЛ-1 способен проникать в мозг через участки повышенной проницаемости гемато-энцефалического барьера и стимулировать секрецию корти- котропин-рилизинг гормона (в присутствии простагландина) с последующей стимуляцией выделения АКТГ и кортизола, которые тормозят образование ИЛ- 1 и иммунный ответ.

Одновременно через выделение соматостатина ИЛ-1 угнетает секрецию ТТГ и гормона роста. Таким образом, иммунопептид выполняет роль триггера, который, замыкая механизм обратной связи, предупреждает избыточность иммунного ответа.

20