24. Адреноблокаторы: классификация, механизмы и особенности действия, основные эффекты, применение, возможные осложнения. Симпатолитики.

Эти ЛС приобрели большое значение, особенно в кардиологии. Их используют в лечении таких распространенных заболеваний ССС как ишемическая болезнь сердца, сердечные аритмии и гипертоническая болезнь.

Адреноблокирующие ЛС. Адреноблокаторы (адренолитики) угнетают адренорецепторы, экранируя активные центры макромолекул, в результате чего они утрачивают чувствительность к НА и другим катехоламинам. Их подразделяют на а-адреноблокаторы, в-адреноблокаторы и а-в-адреноблокаторы.

а-адреноблакаторы блокируют а-АР гладких мышц сосудов, не влияя на высвобождение НА из симпатических окончаний. В терапевтических дозах они предупреждают ил устраняют сужение сосудов, вызываемое возбуждением симпатических нервов или НА и адреналином. Это сопровождается быстрым снижением АД. Если на фоне их действия ввести адреналин, то он не только не повышает АД, но может даже снизить его ("извращенный эффект"). Связано это с тем, что на фоне блокады а-АР проявляется действие адреналина только на в-АР, в том числе и на в2-АР сосудов скелетных мышц, возбуждение которых дает сосудорасширяющий и гипотензивный эффект. В то же время а-адреноблокаторы не угнетают стимулирующего действия симпатических нервов и адреналина на сердце, так как не блокируют в-АР сердца. Они предупреждают сокращение капсулы селезенки, матки, радиальной мышцы радужки, вызываемые адреналином и НА, не влияют на тонус гладких мышц бронхов. Практическое значение имеет расширение периферических сосудов, которое используют при нарушениях кровообращения (эндартериит, болезнь Рейно, акроцианоз), а также при геморрагическом и кардиогенном шоке для снятия спазма мелких сосудов и восстановления микроциркуляции. Их применяют также при гипертоническом кризе, отеке легких, феохромоцитоме (опухоль мозгового слоя надпочечников, при которой выделяется в кровь много адреналина и резко повышается АД). К этой группе относятся фентоламин, тропафен, пирроксан, дигидрированные алкалоиды спорыньи (дигидроэргогоксин, дигидроэрготамин). Эти препараты блокируют как постсинаптические а1-АР, так и пресинаптические а2-АР. Блокада а2-АР по принципу обратной отрицательной связи приводит к увеличению высвобождения НА из симпатических окончаний. В этом главная причина ПЭ - тахикардии, быстрой утраты эффекта (привыкание). Поэтому неселективные альфа-адреноблокаторы недостаточно эффективны при длительном применении. Созданы препараты с избирательным (селективным) действием на постсинаптические а1-АР. К ним относится празозин. Он оказывает выраженное гипотензивное действие а течение 6-8 ч, привыкание развивается медленно, тахикардию не вызывает. Применяют при лечении гипертонической болезни.

в-адреноблокаторы подразделяют на неселективные и селективные. К первым относится анаприлин (пропранолол, индерал, обзидан), окспренолол (тразикор), пиндолол (вискен), надолол, алпренолол, ко второй группе -метопролол (бетолок, селокен), талинолол (корданум). Неселективные в-блокаторы угнетают в1 и в2-АР, поэтому имеют более широкий спектр действия. Селекгивные блокируют преимущественно в1-ар сердца, поэтому их называют кардиоселективными. Некоторые препараты (окспренолол, пиндолол, алпренолол) обладают симпатомиметической активностью, что позволяет использовать их при брадикардии, сердечной недостаточности. По длительности эффекта различают препараты короткого действия (анаприлин, метопролол, окспренолол, алпренолол), препараты средней продолжительности действия (пиндолол) и препараты длительного действия (соталол, надолол, атенолол). Наличие препаратов разной продолжительности действия позволяет применять их дифференцированно.

Действие в-адреноблокаторов на ССС слагается из следующих эффектов: уменьшение ЧСС, сократимости миокарда, снижение автоматизма, возбудимости и проводимости в сердце, ударного и минутного объема, АД, потребления кислорода миокардом. Периферическое сосудистое сопротивление и диастолическое АД повышаются из-за блокады в2-АР сосудов. Блокада в2-АР почек приводит к уменьшению образования ренина, а в последующем -ангиотензина. Уменьшаются адренергические влияния со стороны ЦНС. Следовательно, антигипертензивный эффект в-блокаторов связан с уменьшением работы сердца, образования ренина и тонуса вазомоторных центров. Лечебное действие при стенокардии обусловлено снижением потребности миокарда в кислороде, а антиаритмическое - уменьшением автоматизма, возбудимости и проводимости в сердце. Эти эффекты и определяют применение бета-адреноблокаторов при лечении гипертонической болезни, ишемической болезни сердца, нарушений сердечного ритма. К ПЭ бета-адреноблокаторов относятся брадикардия, гипотензия, сердечная недостаточность, атрио-вентрикулярная блокада, обострение бронхиальной астмы, заболеваний ЖКТ. Они противопоказаны при брадикардии, гипотонии, бронхиальной астме, сердечной недостаточности, нарушении проводмости в сердце, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки.

а-в-адреноблокаторы угнетают оба типа АР. К ним относится лабеталол. Наиболее выраженные эффекты связаны с блокадой в-АР. Он уменьшает обмен веществ и потребление кислорода в миокарде, снижает автоматизм и проводимость, сердечный выброс и работу сердца. Блокируя а-АР сосудов, лабеталол снижает сосудистое сопротивление. Основным эффектом лабеталола является снижение АД, поэтому его применяют для лечения гипертонической болезни.

Симпатолитические средства.

Это ЛВ, действующие на симпатические нервные окончания. Эффект их противоположен симпатомиметикам. На АР не влияют, поэтому не ослабляют, а даже усиливают действие прямых адреномиметиков. В эту группу входят октадин, резерпин и орнид. Они отличаются как по МД, так и по фармакологическим эффектам. Октадин является периферический симлатолитиком, так как через ГЭБ не проникает. Он угнетает передачу импульсов с окончаний симпатических нервов на гладкие мышцы сосудов, что приводит к их расширению. МД октадина объясняют влиянием на пресинаптическую мембрану, которое приводит к уменьшению обратного захвата НА. Считают, что октадин также вытесняет НА из везикул, что способствует его разрушению МАО. Это приводит к постепенному истощению запасов медиатора в нервных окончаниях и угнетению передачи импульсов. Гипотензтаное действие октадина развивается в течение нескольких дней и продолжается до 2 недель. При этом снижаются минутный объем сердца и вазопрессорные рефлексы, развивается брадикардия. ПЭ октадина связаны с относительным преобладанием тонуса холинергической системы в результате ослабления влияний адренергической системы. Они проявляются повышением тонуса бронхиальной мускулатуры, усилением перистальтики и секреции ЖКТ, диспептическими расстройствами, обострением язвенной болезни, выраженной брадикардией, сужением зрачков. Эти ПЭ можно ослабить или предупредить введением м-холиноблокаторов. Октадин применяют при гипертонической болезни. Он противопоказан при бронхиальной астме, гиперацидных гастритах, язвенной болезни, тяжелых заболеваниях сердца.

Резерпин действует на уровне мембран везикул, затрудняя захват дофамина, в результате чего снижается синтез НА. Уменьшается также обратный захват НА везикулами, в результате чего он разрушается МАО в цитоплазме нервного окончания. Это приводит к истощению запасов НА в симпатических нервах. В отличие от октадина резерпин хорошо проникает через ГЭБ и снижает содержание НА, дофамина и серотонина в мозге. Поэтому он оказывает седативное (успокаивающее) и антипсихотическое действие. Гипотензивный эффект развивается медленно и достигает максимума через несколько суток. Он связан с уменьшением сердечного выброса, сосудистого сопротвления и прессорных рефлексов. Резерпин применяют для лечения гипертонической болезни и психических заболеваний. Периферические ПЭ резерпина сходны с октадином и связаны с преобладанием холннергической системы. Он также может вызывать центральные ПЭ в виде депрессии, паркинсонизма, снижения половой потенции.

Орнид уменьшает проницаемость пресинаптической мембраны для НА, угнетает МАО и снижает обратный нейрональный захват НА. Действует продолжительно (5-8 ч) и применяется преимущественно при сердечных аритмиях.

25. Особенности действия и применение кардиоселективных бета-адреноблокаторов, бета-адреноблокаторов с сосудорасширяющим действием; альфа,бета-адреноблокаторов. Применение, побочные эффекты. Симпатолитики.

Кардиоселективные β₁-адреноблокаторы оказ-ют в малых дозах избирательное влияние на β-АР сердца. В меньшей степени вызывают спазм гладкой мускулатуры артерий и бронхов, гипогликемию у больных инсулинзависимым СД, инсулинорезистентность при СД 2типа. При СД кардиоселективные β-АБ, осуществляя контроль АД, препятствуют развитию СС- патологии. Терапевтическая эффективность β-АБ в постинфарктном периоде намного выше у пациентов с СД, чем у людей, не страдающих диабетом. Классификация: АТЕНОЛОЛ (АТЕНОЛАН, БЕТАДУР, ТЕНОРМИН) АЦЕБУТОЛОЛ (АЦЕКОР, СЕКТРАЛ) БЕТАКСОЛОЛ (ЛОКРЕН) БИСОПРОЛОЛ (БИСОГАММА, КОНКОР) МЕТОПРОЛОЛ (БЕТАЛОК, ВАЗОКАРДИН, КОРВИТОЛ, СПЕСИКОР, ЭГИЛОК) ФЛЕСТОЛОЛ ЭСМОЛОЛ (БРЕВИБЛОК)

Механизм действия данных препаратов - антиангинальное, противоаритмическое, гипотензивное действие и период полуэлиминации (9 мин.). Применяются для купирования фибрилляции предсердий, гипертонического криза, артериальной гипертензии и тахикардии в интраоперационном и периоперационном периодах, при инфаркте миокарда.

ЦЕЛИПРОЛОЛ (СЕЛЕКТОЛ, ЦЕЛИПРОЛ) яв-ся частичным агонистом β₂-АР и оказывает миотропное сосудорасширяющее действие. НЕБИВОЛОЛ (НЕБИЛЕТ) наиболее избирательно блокирует β₁-АР и расширяет сосуды, освобождая NО из эндотелия. Пр-т как мощный вазодилататор снижает уровень триглицеридов в крови, нормализует у больных СД чувствительность периферических тканей к инсулину. Фармакокинетика зависит от липофильных или гидрофильных свойств соединений. Липофильные средства — анаприлин, бисопролол, окспренолол, бетаксолол, пенбутолол, небиволол; умеренной липофильностью обладают метопролол, пиндолол, ацебутолол; гидрофильные свойства характерны для надолола, целипролола, атенолола.

Липофильные β-адреноблокаторы: обладают высокой биодоступностью при приеме внутрь; подвергаются пресистемному метаболизму (50 — 85 % дозы инактивируется при первом прохождении через печень, до поступления к β-адренорецепторам органов); в значительной степени (80 — 95 %) депонируются в связи с белками плазмы; имеют преимущественно метаболический клиренс и более короткий период полуэлиминации; могут быть назначены больным с нарушением клубочковой фильтрации (15 — 35 мл/мин); обладают влиянием на мозговое кровообращение и ЦНС, создавая в головном мозге концентрации, в 13 — 20 раз более высокие, чем в крови;

более значительно снижают риск смерти при сердечно-сосудистых заболеваниях, так как, повышая тонус центра блуждающего нерва, обладают выраженными антифибрилляторным и противоишемическим эффектами.

Гидрофильные β-адреноблокаторы:плохо всасываются из кишечника; не инактивируются в печени при первом пассаже; присутствуют в крови большей частью в виде свободных молекул; плохо проникают в головной мозг и могут быть назначены при кардиологических заболеваниях у людей пожилого возраста, страдающих депрессией; медленно элиминируются почками; не противопоказаны пациентам с печеночной недостаточностью.

Противопоказания: при сильной брадикардии (ЧСС < 45 — 50 в мин), синдроме слабости синусного узла, атриовентрикулярной блокаде, тяжелой ХСН, ОСН, артериальной гипотензии. С осторожностью применять при заболеваниях, сопровождающихся спазмом сосудов (облитерирующий эндартериит, болезнь Рейно), бронхиальной астме, сахарном диабете, почечной недостаточности. α, β-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ: КАРВЕДИЛОЛ (АКРИДИЛОЛ, ДИЛАТРЕНД) ЛАБЕТОЛОЛ (АЛБЕТОЛ, ТРАНДАТ) ПРОКСОДОЛОЛ УРАПИДИЛ (ЭБРАНТИЛ)

КАРВЕДИЛОЛ блокирует α₁-АР, оба типа β-АР и потенциалозависимые Са- каналы, оказывает антиоксидантный, кардиопротективный и противоатеросклеротический эффекты. Блокада α₁-АР сопровождается снижением постнагрузки на сердце и облегчением выброса крови из левого желудочка. Уменьшает апоптоз кардиомиоцитов, препятствует пролиферации соединительной ткани в миокарде и его ремоделированию, тормозит формирование гипертрофии гладких мышц и дисфункции эндотелия артерий, ослабляет секрецию ренина. Низкой биодоступность (25 %) из-за пресистемной элиминации. Назначают внутрь при АГ, стабильной стенокардии, ХСН. Побочные эффекты и противопоказания к применению такие же, как у других β-адреноблокаторов.

Симпатолитики истощают ресурсы норадреналина в адренергических нервных окончаниях.

РЕЗЕРПИН (РАУСЕДИЛ) — алкалоид корня лианы раувольфия змеевидная. В дозах, превышающих в 2-3 раза обычные гипотензивные, резерпин истощает ресурсы норадреналина, дофамина и серотонина в ЦНС. Это сопровождается медленно наступающим антипсихотическим д-ем. Введение в мышцы или в вену для купирования психомоторного возбуждения у больных с сосудистыми поражениями головного мозга. Они снижают ЧСС и МОК, расширяют сосуды.

Октадин не тормозит секрецию ренина, ухудшает региональное кровообращение в почках, печени и головном мозге, в начале терапии вызывает задержку ионов натрия и воды (необходима комбинация с мочегонными средствами). Расширяет как резистивные артерии, так и емкостные вены, поэтому снижает АД по резко ортостатическому типу. Вызывает тяжелый ортостатический коллапс, особенно у пожилых людей, в теплую погоду, при приеме алкоголя, физической нагрузке. Резерпин снижает активность ренина в крови, улучшает почечный кровоток и клубочковую фильтрацию, проявляет противоатеросклеротические свойства. Расширяет преимущественно артерии и редко вызывает ортостатические явления. Гипотензивное действие наступает через 2 — 3 нед. терапии. Резерпин применяют для лечения мягкой и умеренной артериальной гипертензии, гипертензии при тиреотоксикозе. Иногда его вводят в мышцы и вену для купирования гипертонического криза, при этом АД снижается только спустя 2 — 4 ч после инъекции. При приеме внутрь всасывается половина дозы октадина. 50 % дозы подвергается биотрансформации в печени с образованием неактивных метаболитов. Резерпин хорошо всасывается из кишечника и скелетных мышц, полностью метаболизируется в печени, метаболиты экскретируются кишечником. Период полуэлиминации октадина — около 5 дней, резерпина — 46 — 68 ч.

РАУНАТИН (РАУВАЗАН), содержащий алкалоиды раувольфии, по гипотензивному действию уступает резерпину, оказывает противоаритмическое влияние (за счет аймалина), слабо угнетает ЦНС.

Резерпин входит в состав комбинированных антигипертензивных средств (АДЕЛЬФАН, БРИНЕРДИН, КРИСТЕПИН, ТРИНИТОН, ТРИРЕЗИД).

Побочные эффекты:

• сильно угнетают сердце, снижая количество норадреналина в миокарде, — вызывают брадикардию, атриовентрикулярную блокаду, стенокардию, при длительном применении — сердечную недостаточность с ухудшением кровотока в почках, увеличением объема циркулирующей крови и ослаблением гипотензивного действия (необходима комбинация с мочегонными средствами).

• повышают парасимпатический тонус на фоне снижения симпатического тонуса — вызывают сужение зрачков, спазм аккомодации (искусственная близорукость), бронхоспазм, сокращение матки, повышают перистальтику кишечника.

• октадин вызывает ортостатический коллапс, боль в околоушной слюнной железе.

• резерпин вызывает устойчивую к терапии депрессию, сонливость, кошмарные сновидения, паркинсонизм, язвенную болезнь, нарушает дыхание носом (освобождает гистамин и простагландины).

• при длительном применении симпатолитиков возможна половая дисфункция.

Противопоказания при тяжелой СН, брадикардии, AV-блокаде, феохромоцитоме (повышают выделение адреналина, сенсибилизируют адренорецепторы), нефросклерозе, выраженном атеросклерозе мозговых сосудов, БА, ХОБЛ, ЯБ желудка и ДПК, беременности (опасность нарушения дыхания у новорожденного из-за отека слизистой оболочки носа и гортани). Резерпин не назначают больным депрессией, паркинсонизмом, эпилепсией.

При отравлении резерпином легкой степени возникает сонливость. Пострадавшего можно разбудить, спинномозговые сухожильные рефлексы сохранены и даже усилены, тонус скелетных мышц снижен. Наблюдаются сужение зрачков, птоз, отечность лица, потливость, брадикардия, артериальная гипотензия, тошнота, рвота, диарея, боль в животе, задержка мочеиспускания. Слизистая оболочка носа и гортани набухает, затрудняя дыхание. Принципы неотложной помощи при отравлении резерпином следующие:стабилизация состояния больного (инфузионная терапия, дофамин, норадреналин, атропин, преднизолон, обеспечение адекватной вентиляции легких);промывание желудка, назначение солевых слабительных средств и энтеросорбентов;форсированный диурез, гемосорбция.