45. Мочегоные средства: классификация, принципы действия отдельных групп, показания к применению. Преператы растительного происхождения.

Мочегонные средства (диуретики), оказывая прямое влияние на функциональное состояние нефронов, повышают натрийурез и диурез. Они находят применение для лечения отеков, артериальной гипертензии, ускорения элиминации ядов при отравлениях.

Выделяют:

А) диуретики, преимущественно повышающие фильтрацию в клубочках, — диметилксантины (Теофиллин, блокируя A₁-рецепторы аденозина, устраняет их тормозящее влияние на активность аденилатциклазы и синтез цАМФ. В больших дозах теофиллин, ингибируя изоферменты фосфодиэстеразы III, IV и V, задерживает инактивацию циклических нуклеотидов. Таким образом, при применении эуфиллина в клетках возрастает уровень цАМФ).;

Б) диуретики, подавляющие реабсорбцию в проксимальных извитых канальцах — ингибиторы карбоангидразы (Карбоангидраза ускоряет в 1000 раз реакции гидратации и дегидратации угольной кислоты. В щеточной каемке апикальной мембраны проксимальных канальцев функционирует изофермент II карбоангидразы, в цитоплазме находится изофермент IV.

ДИАКАРБ (АЦЕТАЗОЛАМИД, ДИАМОКС, ФОНУРИТ) с помощью сульфонамидной группы ингибирует цинксодержащий активный центр карбоангидразы различных тканей);

в петле нефрона — осмотические диуретики (Осмотические диуретики являются высокополярными веществами (маннит, мочевина, изосорбид, глицерин). В медицинской практике используют несколько препаратов: МАННИТ (МАННИТОЛ), МОЧЕВИНА (КАРБАМИД)

Шестиатомный спирт маннит не проникает через гистогематические барьеры (за исключением гломерулярного фильтра), мочевина обладает слабой способностью поступать в интерстициальную жидкость.

При введении маннита и мочевины в вену значительно возрастает осмотическое давление крови, что вызывает переход воды из клеток в кровь. Объем циркулирующей крови (ОЦК) вначале увеличивается, но затем по мере развития мочегонного эффекта снижается. Осмотические диуретики уменьшают вязкость крови, стимулируют секрецию предсердного натрийуретического пептида. В качестве мочегонного средства используют гидруретик маннит. Он улучшает кровоснабжение почек, стимулируя образование сосудорасширяющих факторов — простагландина E₂ и простациклина в эндотелии почечной артерии) в толстом сегменте восходящего колена петли нефрона — сильнодействующие диуретики (ингибиторы симпорта Na⁺ — К⁺ — 2Сl^-); (Сильнодействующие диуретики оказывают мощный и непродолжительный мочегонный эффект. По силе мочегонного действия их можно расположить в следующем порядке: буметанид > пиретанид > торасемид > фуросемид. Сильнодействующие диуретики подвергаются секреции в проксимальных извитых канальцах при участии транспортера органических анионов III типа, поступают в первичную мочу и с ее током достигают толстого сегмента восходящего колена петли нефрона. Здесь в апикальной мембране нефроцитов они ингибируют симпорт Na⁺ — К⁺ — 2Сl^-, блокируя участок связывания Сl^- на белке-симпортере. В просвете восходящего колена петли под влиянием сильнодействующих диуретиков уменьшается положительный потенциал, вызываемый в норме циклическим транспортом ионов калия. Это стимулирует выведение ионов магния и кальция. Развивается выраженная гипомагниемия. Потерю кальция компенсирует его реабсорбция в дистальных извитых канальцах.)

в дистальных извитых канальцах — тиазиды, тиазидоподобные диуретики (ингибиторы симпорта Na⁺ — Сl^-) (Наиболее популярное средство группы тиазидов — производное бензотиадиазина с сульфонамидной группой ГИДРОХЛОРТИАЗИД (ГИПОТИАЗИД, ДИХЛОТИАЗИД, ЭЗИДРЕКС).

Гидрохлортиазид является слабой кислотой и подобно сильнодействующим диуретикам подвергается секреции в проксимальных извитых канальцах (с помощью транспортера органических анионов 1 типа). С током первичной мочи он достигает начальных отделов дистальных извитых канальцев. Подавляет в их апикальной мембране симпорт Na⁺ — Сl^-, присоединяясь к участку связывания Сl^- на белке-симпортере. Умеренно ингибирует карбоангидразу проксимальных извитых канальцев, нарушает биоэнергетику почек, тормозит транспорт жирных кислот из крови в нефроциты.);

в дистальных извитых канальцах и собирательных трубочках — калийсберегающие диуретики (Калийсберегающие диуретики, нарушая реабсорбцию Na⁺, препятствуют деполяризации апикальной мембраны главных нефроцитов, что ведет к задержке К⁺ в крови. Диуретики также уменьшают секрецию Н⁺ протонной АТФ-азой вставочных нефроцитов. Мочегонный эффект калийсберегающих средств слабый, так как в дистальных отделах нефрона реабсорбируется небольшое количество Na⁺. Препараты увеличивают экскретируемую фракцию Na⁺ только до 3 — 5 %, умеренно повышают выведение Сl^-, сохраняют в организме К⁺, Н⁺ и Mg²⁺, мало изменяют кровоток в почках и фильтрацию. Калийсберегающие диуретики при назначении совместно с сильнодействующими диуретиками и тиазидами устраняют компенсаторное усиление реабсорбции Na⁺ в дистальных отделах нефрона, а также устраняют гипокалиемию.

Препараты этой группы разделяют на антагонисты альдостерона и блокаторы натриевых каналов.

Антагонисты альдостерона

Наиболее часто используют антагонист альдостерона стероидной структуры СПИРОНОЛАКТОН (ВЕРОШПИРОН). Этот препарат по конкурентному принципу связывается с рецепторами минералокортикоидов в нефроцитах⁴. Комплекс «спиронолактон-рецептор» не обладает биологической активностью и не повышает синтез АИБ.

Блокаторы натриевых каналов

Прямые блокаторы натриевых каналов апикальной мембраны главных клеток имеют нестероидную структуру:ТРИАМТЕРЕН (ДАЙТЕК, ДИРЕНИУМ, ПТЕРОФЕН), АМИЛОРИД (МИДАМОР).

КЛАССИФИКАЦИЯ

По характеру мочегонного эффекта: А) гидруретики, вызывающие преимущественно водный диурез, — осмотические диуретики; Б) салуретики, первично тормозящие реабсорбцию ионов, — ингибиторы карбоангидразы, в) сильнодействующие диуретики, тиазиды, тиазидоподобные и калийсберегающие диуретики.

По локализации мочегонного действия в нефроне: А) диуретики, преимущественно повышающие фильтрацию в клубочках, — диметилксантины; диуретики, подавляющие реабсорбцию б) в проксимальных извитых канальцах — ингибиторы карбоангидразы;

в) в петле нефрона — осмотические диуретики; г) в толстом сегменте восходящего колена петли нефрона — сильнодействующие диуретики (ингибиторы симпорта Na⁺ — К⁺ — 2Сl^-);

д) в дистальных извитых канальцах — тиазиды, тиазидоподобные диуретики (ингибиторы симпорта Na⁺ — Сl^-); е) в дистальных извитых канальцах и собирательных трубочках — калийсберегающие диуретики.

По силе мочегонного действия (в скобках указана экскретируемая фракция ионов натрия):

А) сильные диуретики — сильнодействующие диуретики (15 — 25 %);

Б) диуретики средней силы — осмотические диуретики (5 — 8 %), тиазиды, тиазидоподобные диуретики (5 — 10 %); В) слабые диуретики — диметилксантины, ингибиторы карбоангидразы, калийсберегающие диуретики (3 — 5 %).

По скорости наступления и продолжительности мочегонного действия:

А) диуретики, вызывающие быстрый и непродолжительный мочегонный эффект, — осмотические и сильнодействующие диуретики;

Б) диуретики средней скорости и продолжительности действия — диметилксантины, ингибиторы карбоангидразы, тиазиды, калийсберегающие диуретики (триамтерен, амилорид);

В) диуретики с отсроченным и продолжительным мочегонным эффектом — тиазидоподобные диуретики, калийсберегающие диуретики (спиронолактон).

По влиянию на кислотно-основное равновесие крови:

А) диуретики, вызывающие выраженный метаболический ацидоз, — ингибиторы карбоангидразы, аммония хлорид; Б) диуретики, вызывающие умеренный метаболический ацидоз, — калийсберегающие диуретики; В) диуретики, вызывающие умеренный метаболический алкалоз, — сильнодействующие диуретики, тиазиды, тиазидоподобные диуретики.

По влиянию на экскрецию ионов калия:

А) сильные калийуретики (диурез/калийурез = 1/1) — ингибиторы карбоангидразы, тиазиды, тиазидоподобные диуретики;

Б) средние калийуретики (диурез/калийурез = 1/0,75) — сильнодействующие диуретики;

В) малые калийуретики (диурез/калийурез = 1/0,25) — осмотические диуретики;

калийсберегающие диуретики.

По влиянию на экскрецию ионов кальция: А) диуретики, повышающие экскрецию Са²⁺, — сильнодействующие диуретики; Б ) диуретики, снижающие экскрецию Са²⁺, — тиазиды, тиазидоподобные диуретики.