- •Глава 7.5. Нейротоксичность
- •1. Структурно-функциональная организация нервной системы
- •1.1. Нейроны
- •1.2. Синапсы
- •1.3. Глиальные клетки
- •1.4. Цереброспинальная жидкость.
- •1.5. Гематоэнцефалический барьер.
- •1.6. Энергетический обмен
- •1.7. Мозговой кровоток
- •4. Проявления нейротоксических процессов
- •4.1.1.1.1. Вещества, действующие на возбудимые мембраны и нарушающие механизмы ионного транспорта
- •4.1.1.1.2. Вещества, активирующие холинэргические структуры мозга
- •4.1.1.1.3. Вещества, активирующие глютаматэргические структуры мозга
- •4.1.1.2.1.1. Антагонисты гамк
- •4.1.1.2.1.2. Ингибиторы синтеза гамк
- •4.1.1.2.1.3. Вещества, блокирующие высвобождения гамк из нервных окончаний
- •4.1.1.2.2. Конвульсанты, действующие на глицинергические синапсы
- •4.1.1.3. Вещества, нарушающие процессы биоэнергетики в мозге
- •4.1.2. Седативно-гипнотическй эффект. Наркотики
- •4.1.2.1. Неэлектролиты
- •4.1.3. Психодислептический синдром. Психодислептики
- •4.1.3.2. Галлюциногены
- •4.1.3.3. Делириогены
- •4.1.4. Нарушение нервной регуляции периферических органов и систем
- •4.1.4.1. Нарушение механизмов синаптической передачи
- •4.1.4.2. Блокаторы ионных каналов
- •4.2. Хронические нейротоксические процессы. Токсические нейропатии
- •4.2.1. Токсическая сегментарная миелинопатия
- •4.2.2. Токсическая дистальная аксонопатия
- •4.2.3. Перикариальная токсическая нейронопатия
- •5. Оценка нейротоксичности в эксперименте
- •6. Диагностическая стратегия в нейротоксикологии
- •6.1. Сбор анамнестических данных
- •6.2. Исследование специалистами
- •6.3. Функциональные исследования
4.1.1.2.1.2. Ингибиторы синтеза гамк
К числу веществ, угнетающих синтез ГАМК, принадлежат прежде всего ингибиторы декарбоксилазы глутаминовой кислоты (ДГК), в частности: аллилглицин, 3-меркаптопропионовая кислота, кислород под повышенным давлением, соединения - антагонисты пиридоксальфосфата (коэнзим ДГК). Антагонисты пиридоксальфосфата, в силу широкого использования их в практике, представляют особый интерес. Структура некоторых из них представлена на рисунке 15. По большей части это производные гидразина.
Рисунок 15. Структура некоторых веществ - антагонистов пиридоксальфосфата
При введении в дозах, близких к смертельным, вещества вызывают клонико-тонические судороги, приступы которых чередуются с периодами ремиссии. Судорогам предшествует скрытый период, продолжительностью около полутора часов. Наиболее токсичным веществом, из представленных на рисунке, является тиокарбогидразид, наименее токсичным - изониазид. ЛД50 несимметричного диметилгидразина для крыс при внутрибрюшмнном введении составляет около 100 мг/кг.
Фенобарбитал, триметадион, а также пиридоксин подавляют судороги, вызываемые производными гидразина как у человека, так и у лабораторных животных. Фенитоин практически не эффективен.
В основе токсического действия рассматриваемых веществ лежит способность взаимодействовать с пиридоксалем с образованием пиридоксальгидразонов, которые, являются ингибиторами энзима пиридоксалькиназы как in vitro, так и in vivo. Это, в сою очередь, приводит к нарушению синтеза в цитоплазме нейронов пиридоксальфосфата - коэнзима многих ферментов, среди которых ДГК и трансаминаза ГАМК (ГАМК-Т). Таким образом гидразин и его производные угнетают не только синтез, но и разрушение ГАМК, однако действие на синтетический процесс выражено сильнее и потому содержание ГАМК в ткани мозга снижается. Обычно судороги развиваются при снижении активности ДГК на 40 и более процентов. Тем не менее, в условиях эксперимента не удается проследить четкую зависимость между выраженностью проявлений интоксикации и степенью снижения уровня ГАМК в мозге. Отчасти это связано с тем, что подавление синтеза нейромедиатора в пресинаптических структурах маскируется его накоплением в глиальных клетках вследствие угнетения инактивации ГАМК-Т.
4.1.1.2.1.3. Вещества, блокирующие высвобождения гамк из нервных окончаний
С действием на пресинаптические ГАМК-эргические структуры связывают судорожную активность тетанотоксина.
Тетанотоксин продуцируется анаэробными бактериями Clostridium tetani. Это белок, состоящий из двух субъединиц с молекулярной массой 100000 и 50000 дальтон. Неустойчив при нагревании.
Летальная доза для грызунов - около 2×10-6 мг/кг массы животного. Для людей смертельная одноразовая доза токсина составляет 0,2 - 0,3 мг.
После действия токсина скрытый период может продолжаться в течение нескольких суток. Вслед за общими проявлениями недомогания развивается тризм жевательной мускулатуры, а затем и других групп мышц. Смерть наступает от остановки дыхания в результате тонического сокращения дыхательной мускулатуры. У млекопитающих токсин также вызывает приступы тонических судорог. Установлено, что при этом блокируется выброс тормозных нейромедиаторов ГАМК и глицина пресинаптическими структурами.
При внутримышечном введении лабораторным животным, вещество с помощью механизма ретроградного аксонального тока по волокнам нервных стволов проникает в ЦНС. Имеются доказательства способности токсина к транссинаптической миграции. ГЭБ для тетанотоксина не проницаем.
Механизм действия вещества изучен недостаточно. В ряде исследований показано наличие в нервных окончаниях специфических сайтов связывания токсина. Эти структуры представляют собой ганглиозиды или углеводные комплексы, близкие по строению ганглиозидам. Сиаловая кислота, как полагают, - важнейший компонент этих сайтов. Тетанотксин не связывается с ненейрональными клеточными мембранами и в этом одна из причин его высокой токсичности. Структурно рецептор тетанотоксина вероятно напоминает рецептор тириотропина. Токсин способен связываться с препаратом мембран, приготовленных из ткани щитовидной железы, при этом тиреотропин блокирует это связывание. Вместе с тем in vivo гормон потенцирует связывание токсина мембранами нервных клеток.