4. Проявления нейротоксических процессов
Нейротоксический процесс проявляется в форме нарушений моторных, сенсорных функций, эмоционального статуса, интегративных функций мозга, таких как память, обучение. Часто нарушается зрение, слух, тактильная и болевая чувствительность и т.д. Сенсомоторные нарушения приводят к появлению мышечной слабости, парезов и параличей. Повреждение механизмов регуляции функций жизненно важных органов и систем (дыхательной, сердечно-сосудистой) порой заканчивается гибелью отравленных. В ряде случаев, основными проявлениями токсического процесса могут стать изменение поведения пострадавших или экспериментальных животных.
Последствия действия химических веществ на нервную систему представлены на таблице 7.
Таблица 7. Некоторые проявления нейротоксического действия ксенобиотиков
|
Общие эффекты - утомление - потеря аппетита - ступор - наркоз - кома Двигательные нарушения - слабость - тремор - подергивания отдельных групп мышц - нарушение координации движений - нарушение рефлексов - параличи - судороги Сенсорные нарушения - ощущение раздражения глаз, слизистых, кожи - парестезии - тактильные нарушения - болевой синдром - нарушения зрения - нарушения слуха |
Нарушение когнитивных функций - нарушение памяти - нарушение речи - нарушение обучения Нарушения сознания и эмоций - нарушения сна - раздражительность - беспокойство - депрессия - спутанность сознания - напряженность - иллюзии - галлюцинации - бред
|
В зависимости от условий действия, строения токсиканта, его нейротоксического потенциала развивающиеся процессы протекают остро или хронически.
Острые нейротоксические процессы обычно обусловлены нарушениями физиологических или биохимических механизмов в нервной системе и не связаны с дегенеративными изменениями нейроцеллюлярных элементов. Подобные эффекты обычно формируются после однократного воздействия токсиканта в относительно высокой дозе и носят обратимый характер. Как правило таким образом развивается интоксикация веществами, нарушающими передачу нервного импульса в синапсах (многочисленные синаптические яды), проведение возбуждения по возбудимым мембранам (вератрин, тетродотоксин, сакситоксин, этанол, хлороформ и др.), и некоторыми веществами, нарушающими энергетический обмен в мозге (синильная кислота, динитрофенол и др).
Острые нейротоксические процессы в ЦНС проявляются либо гиперактивацией нервных структур (возбуждение, судорожный синдром), либо их угнетением (заторможенность, оглушонность, утрата сознания), либо дезорганизацией высшей нервной деятельности с развитием транзиторного психодислептического состояния (неадекватные эмоции, иллюзии, галлюцинации, бред и т.д.). При острой интоксикации любым центральным нейротоксикантом, в зависимости от действующей дозы, можно наблюдать отдельные признаки каждого из упомянутых эффектов. Однако значительное преобладание в токсическом действии возбуждающего, тормозного или психодислептического элементов, позволяет условно относить соответствующие вещества к судорожным, седативно-гипнотическим и психодислептическим агентам.
Проявления острого нейротоксического действия на периферии - это, как правило, следствие нарушений проведения нервных импульсов по двигательным, вегетативным волокнам и блокада или извращение, поступающей сенсорной информации (онемения конечностей, парестезии, боль).
Хронические нейротоксические процессы обусловлены длительным, повторным или, реже, однократным действием токсикантов, нарушающих пластический (свинец, тетраэтилсвинец, триметилолово, таллий, ртуть, ТОКФ и др.) и энергетическмй (оксид углерода) обмен. Их развитие часто сопряжено с альтерацией структурных элементов нервной системы: нейронов, их дендритов и аксонов, миелина, миелинобразующих клеток, эндотелиальных клеток.
Центральные хронические нейротоксические процессы как правило мало специфичны. Однако при интоксикациях некоторыми веществами (тетраэтилсвинец) периоду развития хронических эффектов предшествует достаточно специфичная клиника острого нарушения функций мозга.
Периферические нейротоксические эффекты проявляются стойкими нейропатиями. Вследствие того, что репаративные возможности нервной системы относительно малы, даже острые интоксикации могут сопровождаться развитием вялых, длительно текущих расстройств. Так, отравления некоторыми ФОС нередко приводит к формированию стойкой полиневропатии. По существующим данным (Salem E.L., El-Ghaweby S.H., 1980), широкое использование лептофоса для уничтожения вредителей хлопка в Египте привело к развитию тяжелых нейропатий у более чем 3000 человек, причем 30 человек погибло.
Один и тот же токсикант, действуя в разных дозах, может вызывать различные патологические реакции. Так, гексан при остром воздействии в высоких дозах вызывает состояние оглушенности, наркоз, кому (то есть формируется острый токсический процесс), а при длительной экспозиции в относительно малых дозах приводит к формированию стойкой дистальной аксонопатии (хронический токсический процесс).
Основные нарушения со стороны нервной системы, складывающиеся при интоксикациях, представлены на таблицах 8 и 9.
Таблица 8. Центральные нейротоксические эффекты
|
Острые эффекты |
Хронические эффекты |
|
- головокружение - эйфория - возбуждение - галлюцинации - бред - психомоторное возбуждение - нарушение походки - нарушение координации движений - судороги - сопор - кома |
- нарушение настроения - депрессия - раздражительность - нарушение сна - нарушение внимания - нарушение памяти - изменение личности - паркинсонизм -экстрапирамидные и мозжечковые знаки
|
Таблица 9. Периферические нейротоксические эффекты
|
Острые эффекты |
Хронические эффекты |
|
- раздражение покровных тканей; - онемение конечностей; - парестезии; - нарушение тонуса мышц (до полного паралича); - нарушение тонуса гладкой мускулатуры; - нарушение функций экзокринных желез; - нарушение сердечной деятельности и дыхания |
- периферические нейропатии, развивающиеся в проксимальном направлении; - нейропатии, сопровождающиеся поведенческими нарушениями; - полиневропатия с вовлечением дистальных отделов нервов; - мультифокальные патологические изменения; - периферическая денервация |
Далеко не всегда нейротоксическое действие веществ легко выявить. Судороги, галлюцинации, потеря памяти и др. диагностируются просто. Однако большинство проявлений токсического процесса могут быть выявлены только специалистами невропатологами или психиатрами. Такие явления, как сонливость, умеренные головные боли, легкая бессонница, могут длительное время не предъявляться отравленным в качестве жалоб.
4.1. Острые нейротоксические процессы
4.1.1. Судорожный синдром. Конвульсанты
Известно огромное количество веществ, как синтетических, так и естественного происхождения, способных провоцировать развитие судорожного синдрома у человека и экспериментальных животных. Многие из этих веществ не относятся к избирательным нейротоксикантам и вызывают судороги, действуя в относительно высоких дозах. Действие других, напротив, чрезвычайно селективно и проявляется при попадании в организм в ничтожных количествах. Такие вещества называют конвульсантами или судорожными агентами. Их изучение представляет особый интерес, поскольку позволяет вскрывать механизмы, лежащие в основе данной формы нейротоксического процесса, разрабатывать эффективные противосудорожные препараты.
Механизмы, посредством которых токсиканты вызывают судороги, могут быть классифицированы на несколько логических категорий, исходя из представлений, согласно которым нормальное функциональное состояние ЦНС является следствием баланса между процессами возбуждения и торможения нейрональных систем. Судороги возникают либо в результате гиперактивации процессов возбуждения, либо угнетения процессов торможения (таблица 10).
Таблица 10. Возможные общие механизмы генерации судорожного синдрома
|
Активация процессов возбуждения |
Угнетение процессов торможения |
|
- прямая активация возбудимых мембран нервных клеток; - активация постсинаптических рецепторов возбуждающих нейромедиаторов; - увеличение количества возбуждающего нейромедиатора, высвобождающегося в синаптическую щель при прохождении нервного импульса; - пролонгация действия возбуждающего нейромедиатора в следствие угнетения механизмов разрушения или реаптейка; - повышение чувствительности постсинаптических рецепторов к возбуждающему нейромедиатору; - снижение потенциала покоя постсинаптических мембран клеток; |
- блокада постсинаптических рецепторов тормозных нейромедиаторов; - уменьшение количества тормозного нейромедиатора, высвобождающегося в синаптическую щель при прохождении нервного импульса; - блок высвобождения тормозного нейромедиатора; - понижение чувствительности постсинаптических рецепторов к тормозному нейромедиатору; - сокращение продолжительности действия тормозного нейромедиатора в результате активации механизмов разрушения и реаптейка |
Тормозные процессы в ЦНС осуществляются с помощью пресинаптических и постсинаптических механизмов. В обоих механизмах участвуют специфические нейромедиаторные системы мозга. В спинном и продолговатом мозге постсинаптическое торможение осуществляется с участием глицина. В высших отделах ЦНС механизмы пре- и постсинаптического торможения опосредованы высвобождения в синаптическую щель g-аминомасляной кислоты (ГАМК).
Основными возбуждающими нейромедиаторами мозга являются ацетилхолин и возбуждающие аминокислоты (глутамат, аспартат).
Острое нарушение энергообмена в организме (тяжелое отравление цианидами, сульфидами, фторуксусной кислотой и т.д.) может сопровождаться развитием судорог.
Предполагаемые механизмы действия отдельных конвульсантов представлены на таблице 11.
Таблица 11. Предполагаемые механизмы действия некоторых конвульсантов
|
Механизмы действия |
Вещества |
|
1. Активация возбуждающих систем мозга: -прямое действие на возбудимые мембраны, изменение ионной проводимости; -селективный постсинаптический антагонизм с ГАМК
-угнетение активности холинэстеразы и накопление ацетилхолина в синаптической щели
-открытие Na+ каналов в результате прямого действия на возбудимые мембраны
-стимуляция рецепторов возбуждающих аминокислот (глютамата, аспартата) -усиление проницаемости возбудимых мембран для Na+ путем вытеснения Са2+ с поверхности возбудимых мембран 2. Блокада тормозных систем мозга А. Угнетение ГАМК-рецепторов: -постсинаптический антагонизм с ГАМК путем действия на ГАМК-рецепторы
-постсинаптический антагонизм с ГАМК в результате действия на барбитуровые рецепторы -усиление инфлюкса Ca2+ в нервные терминалии и активация выброса возбуждающих нейромедиаторов Б. Угнетение синтеза ГАМК или её высвобождения: -блокада высвобождения ГАМК из нервных окончаний
-угнетение активности декарбоксилазы глютаминовой кислоты (ДГК), глютамилцистеинсинтетазы и цистатионазы
-угнетение активности ДГК -усиление активности ГАМК-трансаминазы
-нарушение метаболизма ГАМК в следствие угнетения активности пиридоксалькиназы В. Действие на глицинергические рецеапторы: -действие на глицин-зависимый ионофорный комплекс и нарушение проницаемости возбудимых мембран для Cl- 3. Нарушение энергетического обмена в мозге и в следствие этого механизмов ионного транспорта 4. Нарушение механизмов ионного транспорта: -угнетение активности Na+-K+-АТФазы |
пентилентетразол и его аналоги
антихолинэстеразные вещества
фторэтил*
каиновая кислота, иботеновая кислота, N-метил-D-аспартат
пикротоксин, бикукуллин, бициклофосфаты, норборнан
судорожные барбитураты**
тетанотоксин
аллилглицин
3-меркаптопропионовая кислота
гидразин, тиосемикарбазид и др.
стрихнин, бруцин
фторацетат, цианиды, сулфиды, динитрофенол и т.д.
оуабаин |
* - гексафтордиэтиловый эфир
** - диметилбутил-этил барбитуровая кислота и др.
Для устранения судорожного синдрома, вызванного токсикантами, помимо этиотропных препаратов (там, где они существуют) рекомендуют вводить средства патогенетической терапии. Среди наиболее употребимых:
1. Диазепам - 0,3 мг/кг, в/м;
2. Гексенал, тиопентал - до 20 мг/кг, в/в;
3. Оксибутират натрия - до 150 мг/кг, в/в, медленно;
4. Дифенин - 15 - 20 мг/кг, в/в;
5. Магния сульфат - 50 мг/кг, 6 % раствор, в/в
6. Миорелаксанты, искусственная вентиляция легких.
4.1.1.1. Конвульсанты, активирующие возбуждающие процессы в ЦНС
К числу веществ, вызывающих судороги путем активации возбуждающих систем мозга, относятся соединения, непосредственно действующие на возбудимые мембраны нейронов, либо иными способами усиливающие проведение нервных импульсов в холинергических и глутаматергических синапсах (см. таблицу). Структура некоторых таких токсикантов показана на рисунке 1.
Рисунок 1. Структура некоторых конвульсантов
Пентилентетразол (ПТЗ) является представителем группы тетразолиевых конвудьсантов, непосредственно действующих на возбудимые мембраны нейронов ЦНС. Зарин, представитель огромного класса фосфорорганических соединений (ФОС), и физостигмин из группы карбаматов, являются ингибиторами холинэстеразы, возбуждающими холинэргические структуры мозга. Наконец, каиновая кислота - агент, действующий на центральные рецепторы возбуждающих аминокислот (глутамата).