19.Гомоновитамин д, его роль в регуляции обмена кальция и фосфатов. Суточная потребность. Авитаминоз д, его проявления. Понятие о гипервитаминозе д.

1. Витамин D (кальциферол) представляет собой одновременно и гормон и жирорастворимый витамин, «витамин солнца». Витамин D 2 - является синтетическим витамином растительного происхождения, который образуется в результате действия ультрафиолетовых лучей на некоторые дрожжевые грибки, его провитамин -  эргостерин. Витамином  D 2 обогащают пищу, добавляют в биодобавки.  

2. Витамин D 3 носит также другое название "натуральный" витамин D, форма которого встречается в пище животного происхождения. Он считается более оптимальным для человеческого организма.

Данные формы витамина D в почках и печени преобразуются в гормон calcitriol, являющийся физиологически активной формой витамина D - 1,25-диоксихолекациферола. Он воздействует на  клетки мышц, почек, кишечника. В кишечнике он способствует синтезу белка-носителя для транспорта кальция, а в мышцах и почках интенсифицирует реабсорбцию (обратное всасывание) свободного кальция.

Кроме вышеуказанных форм к витаминам группы D относят следующие соединения:

1. Провитамин витамина D 3 - витамин D 4 .

2. Витамин D 5 - (ситокальциферол).

3. Витамин D 6 - (стигма-кальциферол).

Поступает в организм витамин D с продуктами питания и синтезируется из стеринов (провитаминов) в коже под влиянием солнечных лучей.

Является относительно устойчивым при кулинарной обработке и хранении продуктов.

Недостаток витамина D, если человек длительное время находится под солнцем, возникает редко.

У взрослых людей дефицит проявляется повышенной утомляемостью, плохим самочувствием, затрудненным заживлением переломов. Также развивается остеомаляция (рахит), наблюдается деминерализация костей, переломы.

В большинстве случаев недостаток витамина D возникает у пожилых людей, которые фактически постоянно находятся дома и не бывают под солнечными лучами. Поэтому не продуцируется витамин D 3 , на долю которого приходится до 80% оптимального для организма количества витамина. Почти четверть пожилых пациентов, находящихся в стационарах, в разной степени страдают от остеомаляции и остеопороза.  

Кроме того, в группу риска гиповитаминоза D попадают беременные и кормящие женщины, жители районов Севера.

У детей при недостатке витамина D развивается рахит. Авитаминоз D снижает процесс всасывания кальция и освобождение его из костей, что вызывает стимуляцию синтеза паратгормона паращитовидными железами. Возникает и развивается вторичный гиперпаратиреоз, способствующий вымыванию кальция из костей и выведению фосфата с мочой.

Проявления рахита у детей:

1. Наблюдается замедленный процесс прорезывания зубов, закрытие родничка.

2. Размягчаются плоские кости черепа с уплощением затылка; в области теменных и лобных бугров формируются наслоения ("квадратная голова", "лоб Сократа").

3. Деформируется лицевой череп (седловидный нос, высокое готическое небо).

4. Искривляются нижние конечности, может деформироваться таз ("плоский таз").

5. Изменяется форма грудной клетки ("куриная грудь").

6. Наблюдаются нарушения сна, потливость, раздражительность.

7. Избыток витамина D может стать причиной повышения содержания кальция в крови, кальций переносится из костной ткани в другие органы и ткани, нарушая их функции. Наблюдаются отложения его в артериях, сердце, печени, почках и легких – это не что иное, как процесс окостенения, обызвествления. Нарушается обмен, увеличивается хрупкость скелета. 

8. Избыток витамина D часто наблюдается у детей, когда мамы произвольно повышают дозы препарата, как правило, после приема 3 000 000 ME витамина D. У маленьких детей возможно развитие синдрома, который врачи относят к типу "провала процветания". При этом наблюдаются следующие симптомы: плохое развитие, слабый рост, маленькое повышение массы тела,  сниженный аппетит и раздражительность. Наиболее опасно сочетание приема эргокальциферола и активного кварцевого или солнечного облучения. Также развитие тяжелого и острого состояния возможно после приема особо крупных доз рыбьего жира.

9. При показаниях к приему препаратов витамина D требуется строгое соблюдение назначенной дозировки.

10. Ранние симптомы передозировки витамина: тошнота, утрата аппетита и снижение массы тела; полидипсия (неестественно сильная жажда), полиурия (увеличенное образование мочи), гипертензия (стойкое повышение артериального давления), запоры, мышечная ригидность.  Причинами смертельных исходов являются почечная недостаточность, сдавление мозга, ацидоз (смещение кислотно-щелочного баланса в сторону кислотности) и гиперкальциемические аритмии.

11. Длительная передозировка витамина D в рационе приводит к гиперкальциемии - высокому содержанию кальция в сыворотке. Признаки гиперкальциемии обусловлены степенью процесса: от раздражительности до мышечных спазмов, сильной судорожной активности и кальцификации тканей (отложения кальция).

20.Ось гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников. Гормоны коры надпочечников: биосинтез и катаболизм. Регуляция секреции, механизм действия, влияние на обмен веществ. Применение глюкокортикоидов в медицине.  Изменения метаболизма при гипо- и гиперфункции  коры надпочечников. Синдром Иценко-Кушинга.

Синтез кортикостероидов

Общим предшественником кортикостероидов служит ХС, который поступает из крови в составе ЛПНП или синтезируется из ацетил-КоА и хранится в цитоплазме в виде эфиров. АКТГ активирует холестеролэстеразу, которая гидролизует ЭХС до ХС и ЖК. ХС транспортируется в митохондрии.

В митохондриях при участии гидроксилазы (внутренняя мембрана митохондрий), содержащей Р₄₅₀ ХС превращается в прегненолон.

Синтез кортикостероидов из прегненолона происходит под действием различных гидроксилаз с участием О₂ и НАДФH₂, а также дегидрогеназ, изомераз и лиаз. Эти ферменты имеют различную внутри- и межклеточную локализацию. В коре надпочечников различают 3 типа клеток, образующих 3 слоя, или зоны: клубочковую, пучковую и сетчатую. Ферменты, необходимые для синтеза альдостерона, присутствуют только в клетках клубочковой зоны. Ферменты синтеза глюкокортикоидов и андрогенов локализованы в пучковой и сетчатой зонах.

Основной глюкокортикоид человека — кортизол.

А. Синтез кортизола

1. В цитозоле прегненолон (из митохондрий) под действием 3-β-гидроксистероиддегидрогеназы превращается в прогестерон.

2. В мембранах ЭР 17-α-гидроксилаза гидроксилирует прогестерон до 17-гидроксипрогестерона, прегненолон до 17-гидроксипрегненолона.

3. В мембране ЭР 21-гидроксилаза (Р₄₅₀) гидроксилирует гидроксипрогестерон в 11-дезоксикортизол.

4. Во внутренней мембране митохондрий 11-гидроксилаза (Р₄₅₀) гидроксилирует 11-дезоксикортизол в кортизол.

Самый активный минералокортикоид — альдостерон.

Б. Синтез альдостерона

1. В цитозоле прегненолон (из митохондрий) под действием 3-β-гидроксистероиддегидрогеназы превращается в прогестерон.

2. В мембране ЭР 21-гидроксилаза гидроксилирует прогестерон в 11-дезоксикортикостерон.

3. В мембране ЭР 11-гидроксилаза гидроксилирует 11-дезоксикортикостерон вкортикостерон, обладающего слабовыраженной глюкокортикоидной и минералокортикоидной активностью.

4. В митохондриях 18-гидроксилаза гидроксилирует кортикостерон в альдостерон.

В. Синтез андрогенов и их предшественников

В коре надпочечников образуются предшественники андрогенов дегидроэпиандростерон(ДЭА) (наиболее активный) и андростендион (слабый), и в малых количествах гормоны -тестостерон и эстрадиол. В норме продукция надпочечниками активных андрогенов не играет существенной роли.

Предшественники андрогенов превращаются в активные андрогены в гонадах.

2. Секреция кортикостероидов происходит пассивно.

3. Регуляция. Синтез и секрецию кортизола стимулирует стресс, травма, инфекция, понижение концентрации глюкозы в крови. Повышение концентрации кортизола подавляет синтез кортиколиберина и АКТГ по механизму отрицательной обратной связи.

Главный стимул для синтеза и секреции альдостерона является ангиотензин II. Секрецию альдостерона также стимулируют низкая концентрация Na⁺, высокая концентрацией К⁺ в плазме крови, АКТГ, простагландины.

Базальный уровень кортикостероидов претерпевает в течение суток характерные колебания, связанные с центральным ритмоводителем организма, находящемся в гипоталамусе, и с системой регуляции цикла сон — бодрствование. Пик секреции кортикостероидов у человека приурочен к ранним утренним часам, когда наблюдается максимальное «давление» парадоксального сна — той стадии ночного сна, когда отмечаются высокий уровень активности головного мозга и эмоционально окрашенные сновидения.

4. Транспорт. Кортизол в плазме крови транспортируется в комплексе с α-глобулином транскортином и в небольшом количестве, около 8%, в свободной форме. Синтез транскортина протекает в печени и стимулируется эстрогенами.

Альдостерон не имеет специфического транспортного белка, транспортируется альбумином. Небольшое количество альдостерона находится в плазме крови в свободном виде.

6. Инактивация. Катаболизм кортикостероидов происходит в основном в печени. Кортикостероиды в реакциях гидроксилирования, окисления и восстановления образуют 17-кетостероиды, большая часть которых конъюгирует с глюкуроновой и серной кислотами. Затем 17-кетостероиды (кроме кортикостерона и альдостерона) выводятся с мочой. Т½ кортизола =1,5-2 ч.

Действие гормонов. Кортикоиды регулируют метаболизм, в основном меняя синтез ферментов (регуляция транскрипции генов в клетках-мишенях).

Глюкокортикоиды, играют важную роль в развитии стрессовой реакции. Они оказывают разнообразные эффекты, но наиболее важный — стимуляция глюконеогенеза. Кортизол:

​ стимулирует глюконеогенез в печени.

​ стимулирует катаболизм белков и образование аминокислот — субстратов глюконеогенеза из периферических тканей.

​ индуцирует в печени синтез ферментов катаболизма аминокислот (аланинаминотрансферазы, триптофанпирролазы и тирозинаминотрансферазы и ключевого фермента глюконеогенеза — фосфоенолпируваткарбоксикиназы).

​ стимулирует синтез гликогена в печени.

​ тормозит потребление глюкозы периферическими тканями (в основном при голодании и недостаточности инсулина). У здоровых людей этот эффект уравновешен инсулином.

​ в печени в основном оказывает анаболический эффект (стимулирует синтез белков и нуклеиновых кислот).

​ в мышцах, лимфоидной и жировой ткани, коже и костях тормозит синтез белков, РНК и ДНК и стимулирует распад РНК и белков.

Избыток кортизола (глюкокортикоидов):

​ стимулирует липолиз в конечностях и липогенез в других частях тела (лицо и туловище).

​ усиливает липолитическое действие катехоламинов и гормона роста.

​ подавляет иммунные реакции, вызывая гибель лимфоцитов и инволюцию лимфоидной ткани;

​ подавляет воспалительную реакцию, снижая число циркулирующих лейкоцитов, индуцируя синтез липокортинов, которые ингибируют фосфолипазу A₂, снижая таким образом синтез медиаторов воспаления — простагландинов и лейкотриенов.

​ тормозит рост и деление фибробластов, а также синтез коллагена и фибронектина.

Для гиперсекреции глюкокортикоидов типичны истончение кожи, плохое заживление ран, мышечная слабость и атрофия мышц.

Минералокортикоиды регулируют водно-солевой баланс, необходимы для поддержания в организе уровня Na⁺ и К⁺.

Альдостерон индуцирует синтез: а) белков-транспортёров Na⁺_, переносящих Na⁺ из просвета канальца в эпителиальную клетку почечного канальца; б) Na⁺,К⁺-АТФ-азы в) белков-транспортёров К⁺, переносящих К⁺ из клеток почечного канальца в первичную мочу; г) митохондриальных ферментов ЦТК, в частности цитратсинтазы, стимулирующих образование молекул АТФ, необходимых для активного транспорта ионов.

Минералокортикоиды:

​ стимулируют реабсорбцию Na⁺ в дистальных извитых канальцах и собирательных трубочках почек.

​ способствуют секреции К⁺, NH₄⁺, Н⁺ в почках, потовых железах, слизистой оболочке кишечника и слюнных железах.

Большинство клинических проявлений надпочечниковой недостаточности обусловлено дефицитом глюкокортикоидов и минералокортикоидов.

Причина - острая недостаточность коры надпочечников может быть следствием декомпенсации хронических заболеваний, а также развивается у больных, лечившихся длительное время глюкокортикоидными препаратами (атрофия клеток коры надпочечников → синдром «отмены»).

Проявления. Острая надпочечниковая недостаточность представляет угрозу для жизни, так как сопровождается декомпенсацией всех видов обмена и процессов адаптации. Она проявляется сосудистым коллапсом, резкой адинамией, потерей сознания. Такое состояние возникает вследствие нарушения обмена электролитов, которое приводит к потере ионов Na⁺ и С1^- с мочой, обезвоживанию за счёт потери внеклеточной жидкости, повышению уровня К⁺ в сыворотке крови, в межклеточной жидкости и клетках, в результате чего может нарушаться сократительная способность миокарда. Изменение углеводного обмена проявляется в снижении уровня сахара в крови, уменьшении запаса гликогена в печени и скелетных мышцах.