7. Гиперхолестеролемия и развитие атеросклероза. Лпвп как антиатерогенный фактор

Концентрация ХС в крови взрослых составляет 5,2+1,2 ммоль/л, как правило, с возрастом она увеличивается. Нарушения обмена ХС чаще всего проявляется гиперхолестеролемией, повышением ХС в крови выше нормы.

Причины развития гиперхолестеринемии:

1.​ Избыточного поступления с пищей ХС. Так как выведение из организма ХС ограничено 1,2—1,5 г/сут, излишки ХС накапливаются;

2.​ Переедание, недостаточная физическая активность, ожирение, сахарный диабет и гипотериозспособствуют гипергликемии и гиперлипидемии. Избыток углеводов и липидов в организме идет на повышенный синтез ХС;

3.​ Избыток в пище насыщенных и дефицит полиненасыщенных ЖК стимулирует в организме синтез ХС;

4.​ Некоторые дислипопротеинемии. Любой дефект рецептора ЛПНП (часто) или белка апоВ-100, взаимодействующего с ним, приводит к распространённому наследственному заболеванию —семейной гиперхолестеролемии. Она сопровождается ксантоматозом и атеросклерозом. У гомозигот с дефектом рецептора ЛПНП смерть в возрасте 5—6 лет от инфаркта или инсульта;

Атеросклероз – хроническое прогрессирующее заболевание крупных и средних эластических и мышечно-эластических артерий. Атеросклероз характеризуется пролиферативно-синтетическим ответом ряда клеток сосудистой стенки и крови – гладкомышечных макрофагов, тромбоцитов, фибробластов на патологические (качественно своеобразные или количественно избыточные) ЛП, с формированием в интиме фиброатером.

Причины развития атеросклероза:

1.​ Гиперхолестеринемия;

2.​ Гиперлипидемия ЛПОНП, ЛППП и ЛПНП (вызывают генетические дефекты рецепторов, апобелков, СД, гипотериоз, переедание).

3.​ Изменение нормальной структуры ЛПНП под действием ПОЛ и гипергликемии. Избыток глюкозы гликозилирует апобелки, повышенное ПОЛ (при гипоксии, воспалении) повреждает липиды и апобелки ЛП. Модифицированные ЛПНП становятся чужеродными для организма, атакуются антителами и поглощаются макрофагами с участием «скевенджер-рецепторов» (рецепторов-мусорщиков);

4.​ Повреждение сосудистой стенки высоким артериальным давлением (психоэмоциональные стрессы), ПОЛ (гипоксия, курение (через СО), воспаления), иммунными реакциями, токсинами и другими ядовитыми веществами (Pb, Cd). Повреждающие факторы разрыхляют и истончают (до исчезновения) гликокаликс энтероцитов, увеличивают межэндотелиальные щели, что создает на поверхности эндотелия зоны повышенной клейкости и проницаемости;

5.​ Принадлежность к мужскому полу (гормональный статус).

Молекулярные механизмы развития атеросклероза

Развитие атеросклероза проходит в 6 стадий:

1.​ Стадия измененного эндотелия. На поверхности поврежденного эндотелия скапливаются тромбоциты и моноциты. Модифицированные ЛПНП проникают под поврежденный эндотелий сосудов. За ними направляются моноциты (в ткани они макрофаги) и захватывают ЛП через скевенджер-рецепторы. Этот процесс не ингибируется избытком ХС, поэтому макрофаги перегружаются ХС и превращаются в «пенистые клетки». Отдельные «пенистые клетки» есть у новорожденных.

2.​ Стадия жировых полосок. При увеличении количества «пенистых клеток» они образуютлипидные полоски. «Пенистые» клетки адсорбируют все остальные липиды без разбора. Поврежденный эндотелий, активированные макрофаги, тромбоциты выделяют БАВ, которые стимулируют пролиферацию ГМК и миграцию их в очаг повреждения.

3.​ Стадия переходная. Активированные ГМК синтезируют коллаген и эластин, что приводит к прорастанию бляшки фиброзной тканью. Клетки под фиброзной оболочкой некротизируются, а ХС начинает откладываться в межклеточном пространстве. Может происходить разрыв эндотелия сосудов.

4.​ Стадия атеромы. ХС межклеточного пространства формирует в центре бляшки липидную каплю –атерому, которая через разрушенный эндотелий выступает в просвет сосуда.

5.​ Стадия фиброатеромы. Атерома пропитываясь солями кальция, белками, ГАГ и приобретает плотную фиброзную крышку. Атерома становиться фиброатеромой.

6.​ Стадия осложнения фиброатеромы. Фиброатерома не стабильна, она может надрываться и изъявляться, что приводит к обострению атеросклероза.

Осложнения. Поврежденный эндотелий прекращает синтез PGI₂, который в норме ингибирует тромбоциты. Тромбоциты активируются и секретируют тромбоксан ТХА₂ и тромбоцитарный фактор роста (пептид). Тромбоцитарный фактор роста привлекает в бляшку клетки крови, ГМК, что способствует росту бляшки и развитию очага воспаления. ТХА₂ → агрегацию тромбоцитов → образование тромбов → закупорка сосудов → ишемия тканей → некроз тканей → изъявления стенок сосудов → кровотечения, аневризмы. Оторвавшиеся тромбы → эмболии сосудов.

Чаще всего атеросклероз развивается в коронарных, мозговых, почечных артериях, артериях нижних конечностей и в аорте. Атеросклероз коронарных артерий проявляется ИБС, мозговых – ИБ мозга, почек – вазоренальной артериальной гипертензией. Спазм или тромбоз коронарных сосудов ведет к инфаркту миокарда, эмболия сонных артерий ведет к развитию инсультов.

Смертность от последствий атеросклероза (инфаркт миокарда, инсульт) лидирует в общей структуре смертности населения.

Биохимические основы лечения атеросклероза

Лечение гиперхолестеролемии, как правило, комплексное.

I Диета. Необходимо употреблять:

1)​ продукты гипокалорийные, гипохолестериные, с низким содержанием легкоусвояемых углеводов (растительная пища). Поступление ХС с пищей не должно превышать 0,3 мг/сут;

2)​ полиеновые ЖК семейства ω-3 (морепродукты). Из них синтезируются простагландины, подавляющие тромбообразование и замедляют развитие атеросклеротической бляшки. Ненасыщенные ЖК также ускоряют выведение ХС из организма (механизм не ясен);

3)​ витамины С, Е, А и другие антиоксиданты ингибирующие ПОЛ и поддерживающие нормальную структуру ЛПНП и их метаболизм.

Липримал дает самый сильный эффект

II. «Размыкание» цикла энтерогепатической циркуляции жёлчных кислот. Лекарства типахолестирамина, холестипол (полимеры) адсорбируют в кишечнике жёлчные кислоты, выделяются с фекалиями и таким образом уменьшают возврат жёлчных кислот в печень. В печени увеличивается захват ХС из крови для синтеза новых жёлчных кислот.

III. Ингибирование синтеза ХС. Наиболее эффективные препараты для лечения атеросклероза — ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, например антибиотик мевакор. Такие препараты могут почти полностью подавить синтез ХС в организме, нормализуя уровень ХС.

IV. Активация катаболизма ЛП. Лекарственные препараты — фибраты (клофибрат, фенофибрат) активируют ЛПЛ и ускоряют катаболизм ЛПОНП. Эти препараты также активируют окисление ЖК в печени, уменьшая тем самым синтез ТГ и ЭХС и, как следствие, секрецию ЛПОНП печенью.

Для эффективного лечения атеросклероза применяют, как правило, комбинированное воздействие нескольких лекарственных препаратов.

8.Судьба холестерола в организме. Превращение холестерола в желчные кислоты. Выделение желчных кислот и холестерола из организма. Механизм возникновения желчнокаменной болезни. Применение хенодезоксихолевой кислоты для лечения желчнокаменной болезни.

Холестерин входит в состав половых гормонов, содержится в мозге. Он необходим для выработки витамина D, который участвует в регуляции обмена кальция и фосфора в организме; для выработки надпочечниками различных стероидных гормонов, включая кортизол, альдостерон, женских половых гормонов эстрогенов и прогестерона, мужского полового гормона тестостерона, а по последним данным — играет важную роль в деятельности синапсов головного мозга и иммунной системы, включая защиту от рака.

В печени из холестерина образуются желчные кислоты, которые помогают нам переваривать жиры. А еще холестерин служит строительным материалом для клеточных оболочек. Именно он делает их прочными и эластичными.

Желчнокаменная болезнь — патологический процесс, при котором в жёлчном пузыре образуются камни, основу которых составляет ХС.Выделение ХС в жёлчь должно сопровождаться пропорциональным выделением жёлчных кислот и фосфолипидов, удерживающих гидрофобные молекулы ХС в жёлчи в мицеллярном состоянии.

Если активность ГМГ-КоА-редуктазы повышена, а активность 7-а-гидроксилазы снижена - ХС синтезируется много, а жёлчных кислот мало. Это приводит к диспропорции ХС и жёлчных кислот, секретируемых в жёлчь. ХС начинает осаждаться в жёлчном пузыре, образуя вначале вязкий осадок, который постепенно становится более твёрдым. Иногда он пропитывается билирубином, белками и солями кальция. Камни, образующиеся в жёлчном пузыре, могут состоять только из ХС (холестериновые камни) или из смеси ХС, билирубина, белков и кальция.

Холестериновые камни обычно белого цвета, а смешанные камни — коричневого цвета разных оттенков.

Причин, приводящих к изменению соотношения жёлчных кислот и ХС, в жёлчи много: пища, богатая ХС, гиперкалорийное питание, застой жёлчи в жёлчном пузыре, нарушение энтерогепатической циркуляции, нарушения синтеза жёлчных кислот, инфекции жёлчного пузыря.

Если камни начинают перемещаться из жёлчного пузыря в жёлчные протоки, то они вызывают спазм жёлчного пузыря и протоков, что больной ощущает как приступ сильной боли. Если камень перекрывает проток некоторое время, то нарушается поступление жёлчи в кишечник, жёлчные пигменты проходят через мембраны гепатоцитов в сторону синусоидов и попадают в кровь, что приводит к развитию обтурационной (подпечёночной желтухи).

Лечение желчнокаменной болезни

В начальной стадии образования камней можно применять в качестве лекарства хенодезоксихолевую кислоту. Попадая в жёлчный пузырь, эта жёлчная кислота постепенно растворяет осадок ХС (холестериновые камни), однако это медленный процесс, требующий нескольких месяцев.