RCL_11

Раздел 4. Вопросы интенсивной терапии	161

влекать молодых анестезиологов в данную сферу их специальности. Это будет также способствовать главной цели - увеличению безопасности пациента.

Литература

1. Committee on trauma, American college of surgeons. Hospital and pre-hospital resources for optimal care of the injured patient. Bull Am Coll Surg 1986; 71: 4-12.

2. West JG, Williams MJ, Trunkey DD, Wolferth Jr CC. Trauma systems. current status – future challenges. JAMA 1988, 259: 3597-3600. 3. Crippen D. Critical care transportation medicine: new concepts in pretransport stabilization of the critically ill patient. Am J Emerg Med

1990; 8: 551-3.

4. Bredmose PP, Hoybjor S, Sjoborg KA, Wisborg T. Prehospital thrombolysis in acute myocardial infarction in a very sparsely inhabited area in northern Norway. Eur J Emerg Med 2003; 10: 176-9.

5. Wisborg T, Guttormsen AB, Sorensen MB, Flaatten HK. The potential of an anaesthesiologist-manned ambulance service in a rural/urban district. Acta Anaesthesiol Scand 1994; 38: 657-61.

6. Winchell RJ, Hoyt DB. Endotracheal intubation in the field improves survival in patients with severe head injury. Arch Surg 1997; 132: 592-7. 7. Gentleman D. Causes and effects of systemic complications among severely head injured patients transferred to a neurosurgical unit. Int

Surg 1992; 77: 297-302.

8. Gentleman D, Dearden M, Midgley S, Maclean D. Guidelines for resuscitation and transfer of patients with serious head injury. BMJ 1993; 307: 547-52.

9. Barach P. Enhancing patient safety and reducing medical error: The role of human factors in improving trauma care. In: Syreide E and Grande CM (eds): Prehospital traume care. New York, Marcel Dekker, 2001: 767-77.

10.Auerbach PS. An analysis of ambulance accidents in Tennessee. JAMA 1897; 258: 1487-90.

11.Armagan E, Gultekin Al M, Engindeniz Z, Tokyay R. Compliance with protocols in transferring emergency patients to a tertiary care centre. Injury 2004; 35: 857-63.

12.Rosenstock C, Ostergaard D, Kristensen MS, Lippert A, Ruhnau B, Rasmussen LS. Residents lack knowledge and practical skills in handling the difficult airway. Acta Anaesthesiol Scand 2004; 48: 1014-8.

13.Geis C, Madsen P. Working in the prehospital environment: safety aspects and teamwork. In: Spreide E and Grande CM (eds). Prehospital traume care. New York, Marcel Dekker, 2001: 83-97.

14.Berwick DM. Continous improvement as an ideal in health care. NEJM 1989; 320:53-6.

162	Освежающий курс лекций. 11-й выпуск

НЕЙРОИММУННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ПРИ ВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ БОЛИ

Х.Л.Риттнер, К Штейн (Берлин, Германия)

Введение

При воспалении, в месте повреждения или заселения ткани иммунными клетками высвобождаются многочисленные медиаторы, которые способствуют противодействию организма инфекции и препятствуют нарушению целостности ткани. В тоже время эти медиаторы вызывают боль за счет активации специализированных рецепторов, локализованных на первых афферентных нейронах («ноцицепторы», рассмотрены в [1]). Несмотря на то, что центральные механизмы также играют важную роль в этом процессе, мы хотим сосредоточиться на воспаленных периферических тканях.

При воспалении гиперальгетические медиаторы (цитокины, хемокины, фактор роста нервов (NGF), простагландины, АТФ) продуцируются вовлеченными в процесс иммунными клетками, а также клетками, постоянно находящимися в области повреждения. Эти медиаторы образуются в циркуляторном русле (кинины) или возникают при разрушении клеток (ионы водорода). Менее хорошо известно, что анальгетические медиаторы также образуются в воспаленной ткани. К ним относятся опиоидные пептиды, соматостатин, эндоканнабиноиды, противовоспалительные цитокины и хемокины. В настоящем обзоре мы хотим суммировать наше текущее понимание роли проальгетических и анальгетических эффектов цитокинов, хемокинов, пептидов и молекул адгезии в воспалительной боли, а также взаимодействий с опиоидными рецепторами на периферических сенсорных нейронах.

Проальгетическое действие цитокинов и хемокинов

Различные воспалительные медиаторы могут вызывать боль подобно классическим участникам воспаления: брадикинину, серотонину, субстанции Р, простагландинам, аденозину, АТФ и симпатомиметическим аминам, таким как норадреналин. Эти медиаторы либо прямо (брадикинин, серотонин, активирующие аминокислоты, ионы водорода), либо опосредовано (простагландины, серотонин, норадреналин, оксид азота (NO), NGF, цитокины) стимулируют ноцицепторы.

Цитокины представляют собой небольшие протеины, которые оказывают стимулирующее или ингибирующее влияние на иммунную систему. Они образуются в воспаленной ткани, а также продуцируются лимфоидными органами. Четыре цитокина, интерлейкин-1 (IL-1α, IL-1β), фактор некроза опухоли-α (TNF-α), и IL-6, обладают проальгетическими эффектами при их подкожном введении в невоспаленную ткань, а также при экспериментальном воспалении [2]. Однако они оказывают непрямое действие: IL-1α è IL-1β стимулируют продукцию простагландинов, тогда как TNF-α осуществляет свои эффекты через простагландины и симпатомиметические амины [2]. В недавно опубликованном сообщении Dina и соавт. продемонстрировали, что при интактном цитоскелете гиперальгезия опосредована симпатомиметическими аминами, но не простагландинами [3]. После того как животные были «заправлены» воспалительными агентами, гиперальгетическое действие простагландинов продолжало зависеть от целостности цитоскелета.

Вдобавок к эффектам, опосредованным простагландинами, IL-1α может стимулировать секрецию NGF из тучных клеток и оказывать гиперальгетическиое действие через лейкотриен В4. Как недавно было показано, цитокины индуцируют не только острую, но и хроническую гиперальгезию, которая сохраняется свыше 30 суток после первоначальных повторных инъекций в течение 6 дней [4]. Цитокины IL-1α è TNF-α также могут косвенно индуцировать гиперальгезию к тепловым стимулам. Высвобождение из первого афферентного нейрона пептида, связанного с геном кальцитонина (CGRP), возникает после активации ноцицептора и тепловой сенситизации in vitro. IL-1β è TNF-α способны увеличивать индуцированное теп-

Раздел 4. Вопросы интенсивной терапии	163

лом высвобождение CGRP, что свидетельствует о непрямом сенситизирующем эффекте цитокинов на индуцированную теплом гиперальгезию [5].

Хемокины (CC и CXC) являются хемотаксическими медиаторами, которые вырабатываются в воспаленной ткани и вызывают мобилизацию иммунных клеток в очаг воспаления. Хемокины взаимодействуют с группой хемокиновых рецепторов (CCR и CXCR, семь трансмембранных перекрывающихся связанных с G-белком рецепторов). Несколько наблюдений указывают на роль хемокинов в гиперальгезии. Активация хемокиновых рецепторов (таких как CCR4 и CXCR4), представленных на субпопуляциях нейронов спинномозговых узлов, соответствующими лигандами может индуцировать высвобождение кальция. Прямая инъекция хемокинов CCL5, CXCL12 и CCL22 вызывает у животных ноцицептивное поведение [6]. При подкожном введении хемокинов (человеческий CXCL8 или крысиный CXCL1) было выявлено, что они могут вызывать гиперальгезию опосредованно, через высвобождение симпатомиметических аминов [2].

Таким образом, провоспалительные цитокины и некоторые хемокины обладают гиперальгетическим действием, которое проявляется при их прямом активирующем влиянии, либо опосредовано простагландинами, симпатомиметические аминами и высвобождением CGRP в ранней стадии воспаления.

Независимое от эндогенных опиоидов анальгетическое действие цитокинов

Воспаленная периферическая ткань содержит не только гиперальгетические, но и эндогенные анальгетические медиаторы. Наиболее изученной и близкой к клиническому применению является система эндогенных опиоидных пептидов. К другим анальгетическим медиаторам относятся соматостатин (фактор, подавляющий высвобождение соматотропина; SRIF), эндоканнабиноиды и противовоспалительные цитокины.

В поздних стадиях воспаления вырабатываются противовоспалительные цитокины, которые ограничивают воспалительный процесс, а также противодействуют гиперальгезии. Цитокины IL-4, IL-10, IL-13 и антагонист IL-1 рецепторов (IL-1ra) могут вызывать анальгезию посредством подавления провоспалительных цитокинов TNF-α, IL-1β, IL-6 и хемокина CXCL8 [2]. Анальгетическое действие IL-4, IL-10 и IL-13 может осуществляться независимо от эндогенной продукции опиоидных пептидов [7]. Анальгетические эффекты были продемонстрированы на различных моделях воспалительной боли, вызванной у животных внутриподошвенными инъекциями каррагинина, TNF-б или брадикинина, а также при экспериментальном перитоните. Таким образом, в ходе воспаления вырабатываются анальгетические цитокины, которые противодействуют эффектам провоспалительных гиперальгетических цитокинов, генерируемых на ранних стадиях воспаления.

Опиоидные пептиды и опиоидные рецепторы

Опиоидные пептиды вырабатываются в периферической воспаленной ткани иммунными клетками и могут высвобождаться в ответ на определенные виды стимуляции. Они связываются с периферическими опиоидными рецепторами и вызывают сильный эндогенный анальгетический эффект.

Изменения периферических опиоидных рецепторов при воспалении

Опиоидные рецепторы µ (ÌÎÐ), δ (ÄÎÐ) è κ (KOP) синтезируются в нейронах спинномозговых узлов и доставляются в периферическую область воспаления посредством аксонального транспорта в сенсорных нейронах. Опиоидные анальгетики действуют на периферии более

164	Освежающий курс лекций. 11-й выпуск

эффективно при воспалительных состояниях [8] и достигают своего функционального соответствия при увеличении длительности воспаления [9] вследствие четырех факторов:

1.Воспаление увеличивает образование РНК опиоидных рецепторов и количество МОР в нейронах спинномозговых узлов, а также аксональный транспорт МОР, что приводит к повышению плотности опиоидных рецепторов на периферических нервных окон- чаниях [10,11].

2.Воспаление усиливает связь G-белка с опиоидными рецепторами и последующую активацию внутриклеточного сигнализирующего каскада [10].

3.Воспаление разрушает периневральную оболочку, барьер для диффузии гидрофильных и высокомолекулярных веществ, облегчая доступ к нейрональной мембране агонистов, подобных морфину или опиоидным пептидам [8].

4.Воспаление увеличивает поверхность доступных нервных окончаний за счет прорастания нервных терминалей. Все эти факторы содействуют усилению анальгетических эффектов опиоидов при воспалительных состояниях. Недавно полученные данные показали, что количество, функциональные способности и доступность опиоидных рецепторов ограничивают эффективность эндогенной анальгезии на ранней (2 ч)

стадии воспаления [12]. Локальной инъекцией специфических хемокинов или опиоидных пептидов (β-эндорфина (ЭНД) и мет-энкефалина (ЭНК)) авторы добивались местного увеличения количества опиоид-содержащих гранулоцитов, однако, несмотря на увеличивающуюся доступность лигандов, плато анальгетического эффекта не могло быть превышено.

Опиоид-содержащие иммунные клетки при воспалении

В настоящее время описано несколько естественно возникающих эндогенных лигандов для опиоидных рецепторов: ЭНД, ЭНК, динорфин (ДИН) и не так давно открытые эндомор- фин-1 и -2. Все субпопуляции иммунных клеток, включая лимфоциты, моноциты и гранулоциты, содержат опиоидные пептиды как в периферической крови, так и в воспаленных и невоспаленных лимфатических узлах [13,14]. Воспаление увеличивает экспрессию опиоидных пептидов in vitro è in vivo. Все опиоидные пептиды могут определяться в месте экспериментально индуцированного воспаления [15]. Количественный и функциональный анализ показал, что в ранней стадии воспаления гранулоциты являются главным источником образования опиоидных пептидов [16,17]. Позднее, в ходе воспаления, снабжение опиоидными пептидами осуществляется преимущественно моноцитами и макрофагами [18]. Одновременно с увели- чением длительности воспаления повышается количество иммунных клеток в инфильтрате, а также общее содержание ЭНД в месте воспаления [16]. По данным иммуногистохимического анализа этот процесс включает увеличение количества клеток, содержащих ЭНД, ЭНК и ДИН [9]. Эндогенная (стресс-индуцированная) анальгезия на поздних стадиях воспаления становиться более выраженной, чем на первоначальном этапе. Однако количество циркулирующих опиоид-содержащих гранулоцитов не обязательно коррелирует с численностью клеток в воспаленной зоне или со степенью эндогенной анальгезии [13]. Например, в последнем исследовании при системном введении G-CSF/SCF (гранулоцитарный колоние-стимулирую- щий фактор/фактор стволовых клеток) авторы добивались одиннадцатикратного повышения количества гранулоцитов в циркулирующей крови, но в зоне воспаления численность опиоидсодержащих иммунных клеток увеличивалась только в 1,5 раза без изменений в стресс-инду- цированной антиноцицепции.

Иммиграция опиоид-содержащих клеток

Миграция иммунных клеток в воспаленную ткань является многоэтапным процессом, управляемым хемокинами и молекулами адгезии. Специфические для гранулоцитов хемокины, включая макрофаг-воспалительный протеин-2 и кератиноцит-извлекающий хемокин, являются пусковыми для начальной мобилизации опиоид-содержащих иммунных клеток [17]. После индукции воспаления они вырабатываются быстро и в большом количестве. Блокада этих хемокинов полностью подавляет эндогенную анальгезию, опосредованную периферически-

Раздел 4. Вопросы интенсивной терапии	165

ми опиоидами. Подавление второго этапа мобилизации, каскада адгезии, с помощью введения антиселектина [19] и антител против некоторых молекул адгезии [20,21] вызывает торможение миграции опиоид-содержащих иммунных клеток и заметно уменьшает периферическую опиоидную анальгезию. Таким образом, нормальное функционирование каскадов молекул адгезии и хемокинов является предпосылкой для периферической анальгезии, опосредованной эндогенными опиоидами. Торможение хотя бы одного из этих этапов приводит к нарушению периферической анальгезии.

Иммиграция опиоид-содержащих иммунных клеток также зависит от нейроиммунных взаимодействий. Центральное подавление боли с помощью интратекальной аппликации морфина уменьшает количество опиоид-содержащих иммунных клеток в месте воспаления и нарушает эндогенную периферическую опиоидную анальгезию [22]. Эффективная центральная анальгезия, по-видимому, сигнализирует об уменьшении потребности в мобилизации опиоидсодержащих иммунных клеток в место повреждения. Медиаторы, необходимые для обеспе- чения этих эффектов, могут включать нейропептиды, подобные субстанции Р. Характеристика нейроиммунных взаимодействий при воспалительной боли и анальгезии требует дальнейшего изучения [23].

Секреция опиоидных пептидов in vivo: анальгетические эффекты

Высвобождение опиоидных пептидов из иммунных клеток при локальной инъекции различных медиаторов, включая кортикотропин-высвобождающий фактор (CRF), цитокины (например, IL-1, IL-6) или симпатические медиаторы (норадреналин), может вызывать анальгезию in vivo [24,25]. Эндогенное высвобождение опиоидных пептидов может происходить при воздействии стрессовых факторов (например, купание в холодной воде) [26]. К эндогенным медиаторам при стресс-индуцированном высвобождении опиоидных пептидов относятся CRF и секретируемый симпатическими нейронами норадреналин [24,25].

Эффективность экзогенных и эндогенных опиоидов в клинической практике

Локальная инъекция опиоидов в поврежденную ткань (например, коленный сустав) вызывает значительную послеоперационную анальгезию у человека [27]. Местный эффект опиоидов не зависит от экспрессии эндогенных опиоидных пептидов в воспаленной ткани, что повышает ценность такого лечения для пациентов с различными заболеваниями [28]. К тому же, эндогенные опиоидные пептиды, секретируемые локальными иммунными клетками, обеспечивают усиление послеоперационной анальгезии [29]. Послеоперационный стресс и определенные цитокины могут стимулировать высвобождение эндогенных пептидов из иммунных клеток в воспаленном коленном суставе. Данные, полученные на животных, также указывают на клинические последствия иммуносупрессии для ощущения боли. Лечение иммуносупрессивными препаратами и заболевания, характеризующиеся вовлечением иммунной системы, нарушают эндогенный контроль боли, хотя соответствующих клинических данных недостаточно. Стратегия будущего должна быть направлена на усиление эндогенных анальгетических механизмов с помощью периферической анальгезии, опосредованной опиоидами.

Литература

1. Julius D, Basbaum AI. Nature 2001; 413: 203-210.

2. Cunha FQ, Ferreira SH. Adv Exp Med Biol 2003; 521: 22-39.

3. Dina OA, McCarter GC, de Coupade C, Levine JD. Neuron 2003; 39: 613-624. 4. Sachs D, Cunha FQ, Poole S, Ferreira SH. Pain 2002; 96: 89-97.

5. Opree A, Kress M. J Neurosci 2000; 20: 6289-6293.

6. Oh SB, Tran PB, Gillard SE, Hurley RW, Hammond DL, Miller RJ. J Neurosci 2001; 21: 5027-5035.

7. Vale ML, Marques JB, Moreira CA, Rocha FA, Ferreira SH, Poole S, Cunha FQ, Ribeiro RA. J Pharmacol Exp Ther 2003; 304: 102108.

8. Stein C. Adv Exp Med Biol 2003; 521: 69-76.

9. Machelska H, Schopohl JK, Moussa SA, Schäfer M, Stein C. J Neuroimmunol 2003; 14: 30-39.

10.Zöllner C, Shaqura MA, Bopaiah CP, Mousa SA, Stein C, Schäfer M. Mol Pharm 2003; 64: 202-210.

11.Pühler W, Zöllner C, Brack A, Shaqura M, Schäfer M, Stein C. Neuroscience 2004; in press.

12.Brack A, Rittner HL, Machelska H, Shaqura M, Mousa SA, Labuz D, Zollner C, Schafer M, Stein C. Pain 2004; 108: 67-75.

13.Brack A, Rittner HL, Machelska H, Beschmann K, Sitte N, Schäfer M, Stein C. Anesthesiology 2004; in press.

166	Освежающий курс лекций. 11-й выпуск

14.Cabot PJ, Carter L, Gaiddon C, Zhang Q, Schäfer M, Loeffler JP, Stein C. J Clin Invest 1997; 100: 142-148.

15.Mousa SA, Machelska H, Schäfer M, Stein C. J Neuroimmunol 2002; 126: 5-15.

16.Rittner HL, Brack A, Machelska H, Mousa SA, Bauer M, Schäfer M, Stein C. Anesthesiology 2001; 95: 500-508.

17.Brack A, Rittner HL, Machelska H, Shaqura M, Mousa SA, Labuz D, Zollner C, Schafer M, Stein C. Pain 2004; in press.

18.Brack A, Labuz D, Schiltz A, Rittner HL, Machelska H, Schafer M, Reszka R, Stein C. Anesthesiology 2004; 101: 204-211.

19.Machelska H, Cabot PJ, Mousa SA, Zhang Q, Stein C. Nat Med 1998; 4: 1425-1428.

20.Machelska H, Mousa SA, Brack A, Schopohl JK, Rittner HL, Schäfer M, Stein C. J Neurosci 2002; 22: 5588-5596.

21.Machelska H, Brack A, Mousa SA, Schopohl JK, Rittner HL, Schafer M, Stein C. Br J Pharmacol 2004; 142: 772-780.

22.Schmitt TK, Mousa SA, Brack A, Schmidt DK, Rittner HL, Welte M, Schäfer M, Stein C. Anesthesiology 2003; 98: 195-202.

23.Brack A, Stein C. Exp Neurol 2003; 184: 44-49.

24.Binder W, Mousa SA, Sitte N, Kaiser M, Stein C, Schafer M. Eur J Neurosci 2004; 20: 92-100.

25.Schäfer M, Mousa SA, Zhang Q, Carter L, Stein C. Proc Natl Acad Sci U S A 1996; 93: 6096-6100.

26.Stein C, Hassan AH, Przewlocki R, Gramsch C, Peter K, Herz A. Proc Natl Acad Sci U S A 1990; 87: 5935-5939.

27.Kalso E, Smith L, McQuay HJ, Moore RA. Pain 2002; 98: 269-275.

28.Likar R, Mousa SA, Philippitsch G, Steinkellner H, Koppert W, Stein C, Schafer M. Br J Anaesth 2004; 93: 375-380.

29.Stein C, Hassan AH, Lehrberger K, Giefing J, Yassouridis A. Lancet 1993; 342: 321-324.

Раздел 4. Вопросы интенсивной терапии	167

НОВОЕ В ГЕМОФИЛЬТРАЦИИ

В. Друмл (Вена, Австрия)

Введение

Многие интенсивисты разделяют мнение, что острая почечная недостаточность (ОПН) представляет собой довольно безопасное осложнение, потому что функцию почек можно легко и практически неограниченно подменять современными методами заместительной почечной терапии. Подобный взгляд на ОПН определенно должен быть оспорен и возможно отвергнут, так как наше понимание ОПН в течение последних нескольких лет фундаментально изменилось [1]. Несколько исследований ясно показали, что ОПН является состоянием, которое оказывает основополагающее влияние на течение болезни, развитие ассоциированных с ОПН осложнений и на прогноз, независимо от типа и тяжести исходного заболевания [2]. В начальных стадиях ОПН почки могут рассматриваться как «жертва» системного патологического процесса, такого как шок или сепсис. После того как ОПН состоялась и развилась уремия, почки становятся «обидчиками» из-за отрицательных эффектов, которые оказывает выраженная уремия на все системы органов. Необходимо подчеркнуть, что ОПН не является проблемой исключительно почек. Негативные последствия остро развившегося уремического состояния возникают со стороны практически всех физиологических функций и всех органных систем.

Таблица 1. Патофизиологические последствия ОПН (примеры) [1]

Система	Влияние ОПН
Сердечно-сосудистая	Гипердинамическое кровообращение,
	кардиомиопатия, перикардит
Дыхательная	Отек легких, альвеолит, пневмония,
	легочное кровотечение
Желудочно-кишечный тракт	Нарушение перистальтики, эрозии, изъязвление,
	кровотечение, панкреатит, колит
Нейромышечная	Нейропатия, миопатия, энцефалопатия
Иммунная	Нарушение гуморального и клеточного иммунитета
	и иммунокомпетентности
Система крови	Анемия, геморрагический диатез
Метаболизм	Резистентность к инсулину, гиперлипидемия, активация
	белкового катаболизма, истощение антиоксидантов

Таким образом, необходимо признать, что ОПН не является преходящим и легким осложнением, скорее ее следует считать жизнеугрожающим состоянием, которое, несмотря на эффективность и доступность современных методов заместительной почечной терапии, оказывает серьезное влияние на заболеваемость и летальность. ОПН является опасным состоянием, при котором пациенты умирают не непосредственно от почечной недостаточности, а скорее (по крайней мере, частично) от осложнений ОПН [3].

Исходя из нового понимания значимости ОПН у пациентов ОИТ вытекает несколько решающих клинических положений [1]. В группах пациентов с риском развития ОПН профилактические мероприятия должны проводиться систематически и заранее, чтобы избежать развития почечной дисфункции, поскольку предупреждение ОПН является крайне важной зада- чей. «Пожертвование» функцией почек в пользу других систем органов, особенно функции легких для улучшения газообмена у тяжелобольных пациентов, должно восприниматься как сомнительная практика. В случае если ОПН развилась, мы должны стремиться оптимизиро-

168	Освежающий курс лекций. 11-й выпуск

вать заместительную почечную терапию для минимизации негативных последствий острого уремического состояния. В этом отношении существенную роль играют выбор дозы и времени начала экстракорпоральной заместительной почечной терапии.

В этой статье я хочу кратко остановиться на выборе времени и интенсивности лечения, а также обсудить цитратную антикоагуляцию, которая все чаще используется при постоянной заместительной почечной терапии (ПЗПТ).

Выбор времени начала экстракорпоральной терапии

До недавних пор критерии начала заместительной почечной терапии у больных с ОПН были схожи с критериями для пациентов с хронической почечной недостаточностью (ХПН). Однако такой подход не уместен для пациентов с ОПН. Заместительная почечная терапия должна начинаться раньше, чтобы избежать развития острой уремической интоксикации со многими ассоциированными побочными эффектами.

К сожалению, исследований, в которых бы систематично оценивался этот аспект лечения больных с ОПН, было проведено мало. В ретроспективном исследовании, в которое вошли пациенты, получающие ПЗПТ, Gettings и соавт. выявили, что при «раннем старте» замещения функции почек (среднее значение BUN (азот мочевины крови) 43 мг/дл) выживаемость улучшается в сравнении с «поздним стартом» (среднее BUN 95 мг/дл) (20% против 39%, р<0,041) [4].

Схожие результаты были получены Claudio Ronco и соавт. в исследовании по выбору оптимальной дозы постоянной гемофильтрации (CVVH). У пациентов, которым заместительная терапия начиналась раньше (оценивалось по концентрации мочевины на момент начала лечения), выживаемость была лучше [5].

Исследование, опубликованное в 2002 году Bowman и соавт., не подтвердило эти находки. Однако выживаемость у исследованных пациентов отличалась (70% и более), а выбор больных, вероятно, не отражает обычный состав пациентов ОИТ [6].

Таким образом, разумно предположить, что заместительная почечная терапия должна начинаться до того, как разовьется острая уремическая интоксикация и потенциально неблагоприятные системные эффекты станут очевидными. Несомненно, что мы должны начинать лечение раньше, чем это было принято на практике до настоящего времени, когда лечение базировалось на принципах ведения пациентов с хронической почечной недостаточностью.

Необходимо подчеркнуть, что решение о начале ПЗПТ должно быть индивидуализированным и включать оценку различных аспектов состояния пациента, степени гидратации, состояния систем кровообращения и дыхания и не должно основываться только на лабораторных параметрах, таких как концентрация мочевины или креатинина. Обычно, чем тяжелее состояние пациента, тем раньше должна начинаться заместительная почечная терапия.

Доза заместительной терапии

Доза экстракорпорального лечения ОПН также должна регулироваться с целью уменьшения системных последствий уремии. До настоящего времени подход в выборе дозы опять же зачастую был похож на стратегию, используемую при хронической почечной недостаточности. Образование уремических токсинов у пациентов с гиперкатаболической ОПН может быть в несколько раз больше, чем у метаболически стабильных пациентов с хронической почечной недостаточностью. При этом дискуссия о необходимости увеличения дозы диализа (ежедневный диализ, ночной диализ) продолжается даже у больных с ХПН. Поэтому можно предположить, что пациенты с ОПН, которым доза диализа прописывается на этой основе, получают недостаточное лечение и нуждаются в намного большей дозе экстракорпоральной терапии.

Раздел 4. Вопросы интенсивной терапии	169

У пациентов с ОПН существуют также дополнительные трудности. Они часто не получа- ют даже прописанной дозы диализа из-за характерных для критических больных сложностей, таких как проблемы сосудистого доступа, гемодинамическая нестабильность, необходимость выполнения диагностических процедур или операции. Все эти обстоятельства озна- чают перерывы в заместительной терапии [7]. Таким образом, пациенты на «постоянной» терапии часто получают меньшую дозу лечения, чем это прописывалось или при сравнении с прерывистыми методиками.

В исследовании, в которое вошли пациенты с ОПН, получавшие прерывистый гемодиализ, Schiffl и соавт. убедительно продемонстрировали, что увеличение дозы диализа оказывает большое влияние на заболеваемость и летальность пациентов с ОПН [8]. Протокол, который рутинно используется и заключается в проведении гемодиализа три раза в неделю (среднее недельное Kt/V 3,0), был сравнен с ежедневным диализом (среднее недельное Kt/V 5,8). Увеличение диализной дозы было связано со снижением частоты осложнений, таких как олигурическая ОПН, ССВО, сепсис, дыхательная недостаточность, кома и желудочно-кишеч- ное кровотечение. Кроме того, было выявлено более быстрое восстановление функции почек и экстраординарное улучшение прогноза.

Ronco и соавт. также показали, что при проведении постоянной гемофильтрации у крити- ческих пациентов с ОПН увеличение дозы заместительной терапии (например, объема фильтрации) от 20 мл/кг/ч (приблизительно 1,3 л/ч) до 35 мл/кг/ч (приблизительно 2,3 л/ч) привело к улучшению выживаемости [5]. Интересно, что дальнейшее увеличение объема фильтрации до 45 мл/кг/ч не оказало дополнительно влияния на прогноз.

В то же время не все исследования однозначно подтверждают представленные факты. В работе Bouman, уже упоминавшейся выше, не было выявлено значимого влияния объема фильтрации (48 мл/кг/ч против около 20 мл/кг/ч) на выживаемость, однако наихудший прогноз был у пациентов, получавших раннюю малообъемную гемофильтрацию [6]. Исследование из Дюссельдорфа, опубликованное Brause и соавт. в 2003 году, также показало отсутствие преимуществ в выживаемости у больных в группе с большей скоростью фильтрации [9]. В этой работе объемы фильтрации были неадекватно низкими (только 1 и 1,5 л/ч) в обеих группах, поэтому явных различий едва ли можно было ожидать.

Подводя итог по этому разделу можно сделать заключение, что и патофизиологические соображения, и вполне убедительные клинические доказательства подтверждают концепцию значимости дозы заместительного лечения, которая оказывает влияние на заболеваемость и летальность. Доза диализа при ОПН должна быть больше, чем прописывается при хронической почечной недостаточности.

Цитратная антикоагуляция

С практической точки зрения возможно наиболее значимым препятствием и ограничением ПЗПТ у пациентов ОИТ является необходимость в постоянной антикоагуляции. Тромбоз фильтра остается довольно досаждающим аспектом этих лечебных методик. С другой стороны геморрагические осложнения продолжают быть актуальными для пациентов с риском кровотечения, а такие ситуации часто встречаются в ОИТ. Для больных с высоким риском кровотечения нет идеального метода антикоагуляции. Многообещающий потенциал имеют простагландины (которые не должны рассматриваться только как антикоагулянты, потому что они также оказывают много других потенциально полезных эффектов, например, на микроциркуляцию). Регионарная антикоагуляция с помощью гепарина и протамина не должна использоваться при постоянных методиках лечения из-за непредсказуемых эффектов на гемостаз при длительном использовании.

Очень многообещающим методом стабилизации крови является цитратная антикоагуляция, которая многие годы использовалась для прерывистой гемодиализной терапии. Мы по-

170	Освежающий курс лекций. 11-й выпуск

казали, что применение цитрата обеспечивает отличную антикоагуляцию в сравнении с традиционным и низкомолекулярным гепаринами. Это подтверждено с помощью электронной микроскопии при оценке взаимодействия крови с мембраной гемофильтра [10].

Таблица 2. Преимущества цитратной антикоагуляции

•БЕЗУПРЕЧНОЕ качество антикоагуляции (долгая жизнь фильтра)

•РЕГИОНАРНАЯ экстракорпоральная антикоагуляция без (практически) системных эффектов

•отличная БИОСОВМЕСТИМОСТЬ (также подавление клеточных компонентов)

•низкая ЧАСТОТА ОСЛОЖНЕНИЙ (?)

•низкая СТОИМОСТЬ

•легкое ПРОВЕДЕНИЕ МОНИТОРИНГА

Êпреимуществам цитрата (таблица 2) относится отличное качество стабилизации крови, которое, вероятно, приводит к длительной жизни фильтра. Также цитрат позволяет проводить антикоагуляцию только в экстракорпоральном контуре при отсутствии какого либо противосвертывающего действия в системном кровообращении, что позволяет свести к минимуму риск геморрагических осложнений. Однако есть и дополнительное преимущество. Для активации клеточных элементов крови, таких как лейкоциты и тромбоциты, необходим кальций. Вследствие вызванной цитратом гипокальциемии эти клеточные элементы не активируются

âэкстракорпоральном контуре. Подобным образом цитратная антикоагуляция также связана со значительным улучшением биосовместимости экстракорпорального контура [11]. В тече- ние последнего десятилетия цитратная антикоагуляция стала доступной для проведения ПЗПТ. При ПЗПТ используется преимущественно три типа цитратной антикоагуляции:

a.Инфузия традиционного раствора концентрированного цитрата (обычно 4%). Подобный подход широко распространен, но от него необходимо отказываться из-за связанной с этой методикой чрезмерной нагрузки натрием и щелочными эквивалентами.

b.Инфузия концентрированного цитрата и использование адаптированной, с низким содержанием натрия и лактата, замещающей жидкости. Эта концепция в настоящее время является стандартом во многих центрах США [12,13].

c.Использование основанной на цитрате замещающей жидкости (замена лактата цитратом). Это наиболее простой и потенциально самый лучший вид цитратной антикоагуляции, но, к сожалению, соответствующие замещающие жидкости не стали широко доступными [14-16].

Êпотенциальным осложнениям цитратной антикоагуляции относятся гипокальциемия при неадекватном замещении кальцием, метаболический алкалоз, положительный натриевый баланс и гипомагниемия (так как цитрат связывается не только с кальцием, но и с магнием).

Êнеудобствам также относиться необходимость строгого контроля уровня ионизированного кальция и кислотно-щелочного равновесия у пациентов. Доступность этих показателей не должна быть ограничена в ОИТ. Наиболее современные газовые анализаторы способны измерять ионизированный кальций.

Существуют ли ограничения в использовании цитрата для определенных групп пациентов? Клиренс цитрата нарушается при нарушении функции печени, но у пациентов ОИТ без печеночной недостаточности он не снижается [17]. Таким образом, в отсутствии печеночной дисфункции аккумуляции цитрата (которую мы выявляем по увеличению разрыва между концентрацией общего и ионизированного кальция) не происходит.