RCL_11

Раздел 4. Вопросы интенсивной терапии	201

включая предотвращение развития тяжелого сепсиса - то, чего не было продемонстрировано в исследовании Krinsley - основным условием было снижение концентрации глюкозы в крови.

Является ли снижение заболеваемости и смертности результатом нормализации уровня глюкозы крови или проявлением противовоспалительного эффекта инсулина, остается неясным. Путем мультивариативного логического регрессивного анализа своих данных Van den Berghe установил, что суточная доза и среднее содержание глюкозы в крови это независимые положительные прогностические факторы смертности. Метаболический контроль, характеризуемый нормогликемией, мы отнесли к положительным эффектам ИИ [10]. На каждые 20 мг/дл повышения концентрации глюкозы в крови риск наступления смерти увеличивается на 30%. Другими словами, при уровне глюкозы в крови, равном 200 мг/дл, риск наступления смерти в 2,5 раза выше, чем при уровне глюкозы, равном 100 мг/дл.

Интересно, что эффективность ИИ не зависит от вида и характера питания пациента. Среди всех пациентов, остававшихся в ОРИТ более 5 дней, группа больных, у которой ИИ привела к снижению летальности, в 60% получали комбинированное парентеральное и энтеральное питание, причем более 68% питания пациенты получали энтеральным путем. ИИ позволила снизить летальность с 18,8% до 10,2% (р<0,05) в группе больных, получавших комбинированное питание, и с 22,3% до 11,1% (р<0,05) в группе больных с исключительно парентеральным питанием. Эффект ИИ в отношении снижения смертности также независим от вида питания.

Недавно было доказано, что гипергликемия возникает у пациентов после травмы в результате повышения эндогенной продукции глюкозы и проведение ИИ на фоне парентерального питания нормализует уровень глюкозы в крови путем уменьшения эндогенной ее продукции. Это указывает на то, что уменьшение выраженности глюконеогенеза может быть важным механизмом, с помощью которого инсулинотерапия проявляет свой положительный эффект в фазе катаболизма [11].

Внедрение контроля уровня гликемии в клиническую практику ОРИТ

Несмотря на очевидность необходимости контроля уровня глюкозы у пациентов ОРИТ, многие клиницисты до сих пор не придают ему значения. Недавно проведенный мультицентровый опрос врачей в 5 отделениях интенсивной терапии Канады показал, что, по их мнению, пороговым значением уровня глюкозы в крови как у больных диабетом, так и исходно здоровых пациентов было 10 ммоль/л. Более 90 % врачей рекомендовали более тщательный контроль концентрации глюкозы у пациентов [12]. Однако, как говорят многие авторы, теорети- ческие разработки часто не совпадают с практической ситуацией.

Недавно был проведен опрос среди врачей 310 госпиталей Германии, в котором участвовали 454 врача отделений интенсивной терапии. 39% опрошенных сказали, что они используют интенсивную инсулинотерапию в своих отделениях как стандарт лечения больных с тяжелым сепсисом. 26% используют ее часто, а 15% никогда не используют. При проверках в отделениях интенсивной терапии выяснили, что только 56% больных с тяжелым сепсисом получали инсулин в виде внутривенных инфузий. Средняя концентрация глюкозы у этих пациентов была 200±71 мг/дл, 95% пациентов имело концентрацию глюкозы в крови >110 мг/дл (4,4 ммоль/л). У пациентов, не получавших инсулин, средний уровень гликемии был 149±42 мг/дл, и у 82,5% пациентов концентрация глюкозы была более 110 мг/дл. Это значит, что продемонстрированный в различных исследованиях благоприятный эффект нормогликемии на частоту заболеваемости и смертности не имеет практического значения.

В исследовании, проведенном в Канаде, большая частота измерения уровня глюкозы, внедрение новых технологий в лабораториях, увеличение числа глюкометров были одобрены большинством клиницистов, особенно данная стратегия нашла поддержку у терапевтов[13,14]. К сожалению, большинство глюкометров было разработано для домашнего использования у больных диабетом, поэтому может не подходить для частого использования в ОРИТ, также как и некоторые лабораторные методы (глюкозоксидазный, глюкозогексокиназный, глюкозодегидрокиназный). Это происходит из-за обычных для критических больных причин, таких как низкий уровень гематокрита, гипоксия и влияние лекарственных препаратов, особенно допамина [15].

202

Освежающий курс лекций. 11-й выпуск

Рисунок 1. Протокол интенсивной инсулинотерапии в отделении интенсивной терапии на 50 коек.

Тем не менее, точность измерений с помощью глюкометра может значительно варьировать при концентрации глюкозы менее 80мг/дл. В качестве средства для раннего распознавания гипогликемии у седатированных пациентов без предшествующих клинических признаков наступления данного состояния, с целью ее интенсивной коррекции, необходимо искать более совершенные методы определения.

В нашем отделении мы применяем протокол (рис.1), представляющий собой модифицированный алгоритм, использованный в работе Van den Berghe. Однако необходимо предостеречь от использования данного протокола при определенных состояниях, прежде всего тяжелой дисфункции печени и почечной недостаточности, достаточно часто встречающихся у больных с тяжелым сепсисом.

Литература

1.Fink MP. Cytopathic hypoxia. Mitochondrial dysfunction as mechanism contributing to organ dysfunction in sepsis. Crit Care Clin 2001;

17:219-237.

2.Brealey D, et al. Association between mitochondrial dysfunction and severity and outcome of septic shock. Lancet 2002; 360: 219-223.

3.Singer M, Brealey D. Mitochondrial dysfunction in sepsis. Biochem Soc Symp 1999; 66: 149-166.

4.Crouser ED, Julian MW, Blaho DV, Pfeiffer DR. Endotoxin-induced mitochondrial damage correlates with impaired respiratory activity. Crit Care Med 2002; 30: 276-284.

5.Amato MB, et al. Effect of a protective-ventilation strategy on mortality in acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 1998; 338: 347-354.

6.Rivers E, et al. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock N Engl J Med 2001; 345: 1368-1377.

7.Bernard GR, et al. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. N Engl J Med 2001; 344: 699-709.

8.Van den Berghe G, et al. Intensive insulin therapy in critically ill patients. N Engl J Med 2001; 345: 1359-1367.

9.Krinsley JS. Effect of an intensive glucose management protocol on the mortality of critically ill adult patients. Mayo Clin Proc 2004; 79: 992-1000.

10.Van den Berghe G, Wouters PJ, Bouillon R, et al. Outcome benefit of intensive insulin therapy in the critically ill: insulin dose versus glycemic control. Crit Care Med 2003; 31: 359-366.

11.Thorell A, Rooyackers O, Myrenfors P, Soop M, Nygren J, Ljungqvist OH. Intensive Insulin Treatment in Critically Ill Trauma Patients Normalizes Glucose by Reducing Endogenous Glucose Production. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 5382-5386.

12.McMullin J, Brozek J, Jaeschke R, Hamielec C, Dhingra V, Rocker G, Freitag A, Gibson J, Cook D. Glycemic control in the ICU: a multicenter survey. Intensive Care Med 2004; 30: 798-803.

13.Ray J, Hamielec C, Matracci T. Pilot study of the accuracy of bedside glucometry in the intensive care unit. Crit Care Med 2001; 29: 2205-7.

14.Brozek J, McMullin J, Jaeschke R, Waugh L, Gibson J, Cook DJ. Glycemic control in the ICU: comparing glucometer versus laboratory measurements. Am J Resp Crit Care Med 2003; 167: A525.

15.Clement S, et al. Management of Diabetes and Hyperglycemia in Hospitals. Diabetes Care 2004; 27: 553-91.

16.Davis DA, Taylor-Vaisey A. Translating guidelines into practice: A systematic review of theoretic concepts, practical experience and research evidence in the adoption of clinical practice guidelines. CMAJ 1997; 157: 408-16.

17.Weingarten S, Riedinger M, Conner L, et al. A practice guideline to reduce hospital costs for patients with chest pain. Ann Intern Med 1994; 120: 257-63.

18.Bero LA, Grilli R, Grimshaw JM, et al. Closing the gap between research and practice: an overview of systematic reviews of interventions to promote the implementation of research findings. The Cochrane Effective Practice and Organization of Care review Group. Br Med J 1998; 317: 465-8.

19.Smith WR. Evidence for the effectiveness of techniques to change physician behavior. Chest 2000; 118 (2 Suppl): 8S-17S.

Раздел 4. Вопросы интенсивной терапии	203

ПОЛИОРГАННАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ – НОВОЕ

ÂПАТОФИЗИОЛОГИИ И ТАКТИКЕ ЛЕЧЕНИЯ

Ì.Бауэр (Йена, Германия)

Введение

Полиорганная недостаточность (ПОН) до сих пор занимает ведущее положение среди медицинских и экономических проблем, встречающихся у пациентов отделений интенсивной терапии [1]. Хотя в настоящее время достигнут значительный прогресс в интенсивной терапии пациентов с сепсисом [2, 3, 4, 5], попадающих в группу риска по развитию ПОН, уровень смертности у таких больных остается достаточно высоким, особенно при развитии у них ПОН.

В дополнении к повреждению тканей, возникающему сразу после начального эпизода заболевания, возникает дисрегуляция защитных механизмов организма человека: нарушение иммунитета, коагуляции, системы комплемента. Выраженность этих изменений варьирует в зависимости от тяжести процесса, прогрессирующего от местного воспаления и повреждения тканей до генерализации процесса с развитием полиорганной недостаточности [6]. Таким образом, по мере накопления знаний по физиологии иммунной системы человека мы значи- тельно продвинулись в понимании механизмов развития иммунного ответа на инфекционный процесс в патофизиологии развития септической полиорганной недостаточности [7].

Активация иммунной системы – роль различных патогенов

Активация иммунной системы происходит через отдельные пути и наши знания относительно этих путей активации и веществ, играющих роль в этом процессе, значительно выросли за последние несколько лет. В общем, активация иммунной системы (ИС) происходит под влиянием микробных частиц (таких, как компоненты клеточной стенки, экзотоксины, бактериальная ДНК или вирусная РНК) формируя так называемый патоген-ассоциированный молекулярный паттерн (ПАМП). Этот паттерн связан с распознающими молекулами или с иммунокомпетентыми клетками, которые называются паттерн распознающими протеинами (ПРП). В случае грамотрицательных бактерий эндотоксины (липополисахарид - LPS) путем связывания с CD-14 и толл-подобным рецептором-4 (TLR-4) инициируют активацию центрального фактора транскрипции, участвующего в клеточном ответе – ядерный фактор кB (NFкB). После подробного изучения взаимодействия LPS грамотрицательных бактерий с TLR-4 было открыто около 10 типов различных толл-подобных рецепторов. ПАМП и активирующий каскад лишь частично характеризуют взаимодействие с остальными TLR. В моноцитах LPS инициирует клеточный ответ через триггерный рецептор, экспрессированный на миелоидных клетках (TREM)-1 [8]. Грамположительные бактерии также могут инициировать подобный ответ, используя активацию NFкB. Однако в случае с грамположительными бактериями при активации NFкB задействуются не только CD14 и TLR-2, а также рецептор тромбоцит-активирующего фактора (PAF). Помимо активации моноцитов/макрофагов некоторые токсины грамположительных бактерий могут непосредственно активировать Т-лим- фоциты. Эти токсины получили название «суперантигены», они принимают участие в инициировании синдрома токсического шока [9]. Другие микроорганизмы, такие как грибы, вирусы и паразиты также способны инициировать схожие реакции, хотя их механизмы и вовлеченные в них ПРП установлены не совсем четко. Полное понимание всех этих путей может позволить нам вмешаться в патогенез системного воспаления, которое приводит к развитию сепсиса и ПОН. И хотя это весьма перспективная стратегия, обилие медиаторов (например, TNF и IL-1, которые обладают множеством биологических свойств), способствующих разрушению нейтрализующих антител, направленных на разрушение отдельных цитокинов, до сих пор является значительной проблемой в данном вопросе. Тем не менее, различие между локальной репаративной функцией вследствие активизации иммунной системы противопоставляется вредному системному эффекту, имеющему место при использовании данной стратегии [7].

204

Освежающий курс лекций. 11-й выпуск

Рисунок 1 Патогенез развития органной недостаточности при сепсисе. Микроорганизмы и их токсины инициируют иммунный ответ, который включает в себя дисфункцию эндотелия, дисрегуляцию процессов апоптоза и активацию различных каскадов,

в частности, коагуляции, которая способна привести к полиорганной недостаточности.

Дисфункция иммунной системы при сепсисе – двойственность проблемы

Системное воспаление и активация иммунной системы «традиционно» включают в патогенез механизмы, отдаляющие наступление органного поражения, в то же время «компенсаторная» или даже чрезмерная активация иммуносупрессивных факторов, происходящая по схожим механизмам, у некоторых пациентов способна усиливать развитие инфекционного процесса, приводя, таким образом, к органной дисфункции. Признаками данного процесса являются высвобождение иммуносупрессивных цитокинов (например, IL-4 и IL-10), а также сниженная регуляция поверхностных рецепторов на иммунокомпетентных клетках (например, HLA-DR) [10].

Последствия иммунного ответа

– механизм нарушения перфузии тканей

Активация иммунной системы может способствовать нарушению гомеостатического баланса некоторых систем, в частности сердечно-сосудистой и/или системы коагуляции. Дисфункция со стороны сердечно-сосудистой системы происходит в результате как прямого кардиодепрессивного действия воспалительных медиаторов, так и в результате активации синтазы-2 оксида азота и последующей потере периферического сосудистого сопротивления, ведущего к ухудшению органной перфузии. Активация внутрисосудистой коагуляции способствует ухудшению перфузии, что может в дальнейшем привести к формированию ПОН. Ча- стью общего пути двух патогенетических факторов, циркуляторного и коагуляционного, возможно, является дисфункция эндотелия. Активация процесса коагуляции вытекает из активации тромбина через внешний путь с помощью тканевого фактора/фактора VII. Последующая активация внутреннего пути служит лишь фактором дальнейшего усиления данного процесса. В физиологических условиях коагуляция регулируется с помощью нескольких естественных антикоагулянтов - антитромбина, комплекса тромбомодулин/протеин С/протеин S и ингибитора тканевого фактора. В дополнение к активации тканевого фактора и образованию тромбина происходит подавление образования этих веществ. Все механизмы: прокоагулянтное состояние системы гемостаза, нарушение периферического кровообращения и кардиодепрессия могут ухудшать микроциркуляцию. Развившееся нарушение тканевой перфузии не только поддерживает внутрисосудистую коагуляцию, что приводит к формированию пороч- ного круга, но также является ведущим механизмом развития некроза и/или апоптоза клеток, что приводит к уменьшению функционирующей массы органа [2].

Раздел 4. Вопросы интенсивной терапии

205

Рисунок 2. Механизмы, способствующие поддержанию прокоагулянтной активности при сепсисе, способствующей формированию ПОН.

Поддержание ПОН – роль эндокринной системы

Тяжелые заболевания, такие как инфекции, скелетная травма или обширные оперативные вмешательства инициируют нейрогормональные стресс-реакции, которые глубоко поражают эндокринную систему в целом, и, как показали недавно проведенные исследования, посвященные коррекции нарушений со стороны гормональной системы, не обязательно являются адаптивными. Признаком развития нейрогормональной стресс-реакции является активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, которая довольно часто поражается у пациентов с септическим шоком (феномен, также известный как относительная надпочечниковая недостаточность) [4]. Кроме этого, высвобождение вазопрессина не способно поддерживать адекватный тонус сосудов в сложившейся ситуации. Наконец, значительные изменения в гормональном статусе часто сопровождаются гипергликемическими метаболическими нарушениями, которые также увеличивают риск возникновения сепсиса и полиорганной недостаточности [3].

Интенсивная терапия пациентов группы риска

Предотвращение развития сепсиса включает выполнение радикальных хирургических пособий по элиминации инфекционного очага, проведение антимикробной терапии с двумя важными параметрами - временной фактор (т.е. терапия должна быть начата в первые часы), адекватность терапии (т.е. ее соответствие очагу инфекции и механизмам местной устойчи- вости). Все это, наряду с поддерживающей и дополнительной терапией, направленной на пораженные органы, способно предотвратить развитие полиорганной недостаточности и улуч- шить выживаемость у хирургических пациентов группы высокого риска [11].

Главное назначение поддерживающей терапии – предотвращение гипоксии тканей, возникшей в результате гиповолемии, наличия факторов кардиодепрессии и нарушений со стороны периферического кровообращения на фоне активации внутрисосудистой коагуляции. Меры по восстановлению тканевой перфузии должны быть начаты немедленно после постановки диагноза. Любые признаки наличия анаэробного метаболизма (лактат-ацидоз, отрицательное значение избытка оснований) должны быть соответствующим образом корригированы с использованием мониторинга центральной венозной сатурации (целевое значение >70%) как эквивалента адекватного соотношения доставки/потребления кислорода. Нормализация дос-

206	Освежающий курс лекций. 11-й выпуск

тавки кислорода к периферическим тканям наиболее важная цель в течение первых часов после установления диагноза сепсиса. Для достижения этого должна проводиться агрессивная инфузионная терапия с использованием коллоидных и кристаллоидных препаратов, чтобы достигнуть уровня центрального венозного давления, равного 8-12 мм.рт.ст. Для поддержания адекватного перфузионного давления используются препараты вазопрессорного действия, среди которых препаратом выбора является норадреналин, в то время как допамин в силу его неблагоприятного побочного эндокринного эффекта использоваться не должен. Гемотрансфузия эритроцитарной массы, обедненной лейкоцитами (цель гемотрансфузии: гематокрит 30%) и назначение препаратов с положительным инотропным действием (препарат первой линии – добутамин 2,5-20 мкг/кг/мин) должно использоваться для повышения доставки кислорода к периферическим тканям, если присутствуют признаки тканевой гипоксии [2, 11]. У пациентов с признаками септического шока, т.е. гипотензией, несмотря на достижение нормоволемии, требующей назначения вазопрессоров, показано использование низких доз гидрокортизона вместе или без добавления низких доз минералокортикоидов [4, 11].

Строгий контроль уровня гликемии (глюкоза крови 80-100 мг%) может предотвратить наступление сепсиса, бактериемию и повреждение внутренних органов у хирургических пациентов высокого риска. В настоящее время важность гликемического контроля при сепсисе, сопровождающемся поражением внутренних органов, не является хорошо изученной. Тем не менее, рекомендуется контроль содержания глюкозы в крови путем назначения инсулина для поддержания гликемии на цифрах <150 мг% [3, 11].

Дополнительные превентивные меры, рекомендованные для пациентов с сепсисом, были определены в исследовании, проведенном в популяции пациентов ОРИТ с высоким риском развития сепсиса и полиорганной недостаточности. Эти меры включают в себя профилактику стрессовых язв и тромбоза глубоких вен [11]. Недавно проведенные исследования также отмечают, что назначение антибиотиков с профилактической целью может заметно улуч- шить исход у данной категории пациентов [12].

В случае возникновения у пациента острого респираторного дистресс-синдрома, требующего вентиляторной поддержки, согласно рекомендации сообщества по изучению ОРДС (ARDS network) должна проводиться так называемая протективная ИВЛ (lung-protective) с использованием низкого дыхательного объема и ограничением давления в дыхательных путях [11, 13].

При формировании у пациента почечной недостаточности показано проведение заместительной почечной терапии. Основная цель – уменьшение количества медиаторов, вызывающих поражение органов, однако, ввиду угрозы развития такого побочного эффекта, как тромбоцитопения, широкое применение данной стратегии пока находится под вопросом [14]. Точ- но так же не до конца выяснен вопрос с использованием искусственных поддерживающих систем при поражении печени и их влиянии на выживаемость у данной категории пациентов.

Улучшение исхода у пациентов с сепсис-индуцированным множественным повреждением внутренних органов было отмечено с помощью применения рекомбинантного человеческого активированного протеина С при условии отсутствия противопоказаний у пациента, что привело к снижению частоты возникновения кровотечений [5]. Его применение неоправданно у пациентов невысокого риска (т.е., количество баллов по шкале АРАСНЕ<15, или поражение менее 2 органов). У данной категории пациентов дротрекогин альфа (активированный) назна- чается в виде длительной инфузии в дозе 24 мкг/кг/ч в течение 96 часов.

Раздел 4. Вопросы интенсивной терапии	207

Применение стратегий с доказанной эффективностью в интенсивной терапии

Несмотря на то, что накоплено достаточное количество знаний по использованию поддерживающей и заместительной терапии у пациентов с сепсисом, их внедрение в повседневную клиническую практику происходит достаточно медленно. Стратегии, пришедшие из других областей, таких как промышленность или авиация, могут быть использованы для преодоления феномена «отставания», т.е. времени, которое проходит между доказательством того или иного положения и его внедрением в клиническую практику. В этой связи, практические рекомендации, опубликованные в результате крупных исследований, посвященных конкретной проблеме (например, сепсису), представляют собой значительный шаг вперед.

Литература

1. Martin GS, Mannino DM, Eaton S, Moss M. The epidemiology of sepsis in the United States from 1979 through 2000. N Engl J Med. 2003; 348 (16): 1546-54.

2. Rivers E, Nguyen B, Havstad S, Ressler J, Muzzin A, Knoblich B, Peterson E, Tomlanovich M. Early Goal-Directed Therapy Collaborative Group. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 2001; 345 (19): 136877.

3. van der Berghe G, Wouters P, Weekers F, Verwaest C, Bruyninckx F, Schetz M, Vlasselaers D, Ferdinande P, Lauwers P, Bouillon R. Intensive insulin therapy in the critically ill patients. N Engl J Med 2001; 345 (19): 1359-67.

4. Annane D, Sebille V, Charpentier C, Bollaert PE, Francois B, Korach JM, Capellier G, Cohen Y, Azoulay E, Troche G, Chaumet-Riffaut P, Bellissant E. Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality inpatients with septic shock. JAMA 2002; 288 (7): 862-71.

5.Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF, LaRosa SP, Dhainaut JF, Lopez-Rodriguez A, Steingrub JS, Garber GE, Helterbrand JD, Ely EW, Fisher CJ Jr. Recombinant human protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis (PROWESS) study group. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. N Engl J Med 2001; 344 (10): 699-709.

6. Riedemann NC, Guo RF, Ward PA. Novel strategies for the treatment of sepsis. Nat Med 2003; 9 (5): 517-24.

7. Marshall JC. Such stuff as dream are made on: mediator-directed therapy in sepsis. Nat Rev Drug Discov 2003; 2 (5): 391-405.

8. Knapp S, Gibot S, de Vos A, Versteeg HH, Colonna M, van der Poll T. Cutting edge: expression patterns of surface and soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 in human endotoxemia. J Immunol 2004; 173 (12): 7131-4.

9. Mollhoff M, Zanden HB, Shiflett PR, Gupta G. Modelling of receptor mimics that inhibits superantigen pathogenesis. J Mol Recognit 2004 Sep 30; 18 (1): 73-83.

10.Asadullah K, Woiciechowsky C, Docke WD, Egerer K, Kox WJ, Vogel S, Sterry W, Volk HD. Very low monocytic HLA-DR expression indicates high risk of infection-immunomonitoring for patients after neurosurgery and patients during high dose steroid therapy. Eur J Emerg Med 1995; 2 (4): 184-90.

11.Dellinger RP, Carlet JM, Masur H, Gerlach H, Calandra T, Cohen J, Gea-Banacloche J, Keh D, Marshall JC, Parker MM, Ramsay G, Zimmerman JL, Vincent JL, Levy MM. Surviving Sepsis Campaign Management Guidelines Committee. Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Crit Care Med 2004; 32 (3): 858-73.

12.Krueger WA, Lenhart FP, Neeser G, Ruckdeschel G, Schreckhase H, Eissner HJ, Frost H, Eckart J, Peter K, Unertl KE. Influence of combined intravenous and topical antibiotic prophylaxis on the incidence of infections, organ dysfunctions, and mortality in critically ill surgical patients: a prospective, stratified, randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Am J Respir Crit Care Med 2002 Oct 15; 166 (8): 1029-37.

13.Villar J, Kacmarek RM, Hedenstierna G. From ventilator-induced lung injury to physician-induced lung injury: why the reluctance to use small tidal volumes? Acta Anaesthesiol Scand 2004 Mar; 48 (3): 267-71.

14.Bauer M, Marzi I, Ziegenfuss T, Riegel W. Prophylactic hemofiltration in severly traumatized patients: effects on post-traumatic organ dysfunction syndrome. Intensive Care Med 2001; 27 (2): 376-83.

208	Освежающий курс лекций. 11-й выпуск

НОВОЕ В ПЕРЕЛИВАНИИ КОМПОНЕНТОВ КРАСНОЙ КРОВИ

К. Маджпур и Д. Р. Спан (Лозанна, Швейцария)

Эффективность аллогенной трансфузии компонентов красной крови

1. Транспорт кислорода

Применительно ко всему организму доставка кислорода (DO2) рассчитывается, как произведение сердечного выброса (CO) и артериального содержания кислорода (CaO2):

DO2 = CO · CaO2,

ãäå DO2 выражается в мл/мин, CO в л/мин, а CaO2 â ìë/ë.

CaO2 – это сумма кислорода, связанного с гемоглобином (Hb), и кислорода, растворенного в плазме:

CaO2 = (SaO2 · k1 · [Hb]) + (k2 · PaO2),

ãäå SaO2 (%) - насыщение артериальной крови кислородом;

k1 - способность гемоглобина к связыванию кислорода, которая равна 1,34 мл/г;

[Hb] - концентрация гемоглобина;

ìë/ë;k2 – коэффициент растворимости кислорода при температуре тела, в норме равный 0,23

(kPa)PaO. 2 - парциальное давление кислорода в артериальной крови, выраженное в килопаскалях

Учитывая вышесказанное, полная формула, описывающая доставку кислорода, выглядит следующим образом:

DO2 = CO · ((SaO2 · k1 · [Hb]) + (k2 · PaO2))

Âобычных условиях (при дыхании атмосферным воздухом), кислород практически полностью (>98%) связан с гемоглобином, в то время как процент кислорода, растворенного

âплазме, составляет менее 2%. Однако, чрезмерная гемодилюция и ИВЛ 100% кислородом (гипероксическая вентиляция) изменяют данное соотношение в пользу растворенного в плазме крови кислорода. Было доказано, что при концентрации гемоглобина, равной 30 г/л, физически

растворенный в плазме О2 составляет более 74% от потребляемого кислорода (VO2) и это значительно уменьшает процент летальности [1]. В связи с этим, гипероксическая вентиляция может служить дополнительным методом в случае острой кровопотери, которая позволяет снизить потребность в переливании компонентов красной крови пациенту.

Âобычных условиях DO2 (800-1200 мл/мин) превышает потребление (VO2) кислорода (200-300 мл/мин) примерно в 4 раза. Исходя из этого, такой параметр, как коэффициент

экстракции кислорода (O2ER = VO2/DO2) будет равен 20-30%. Следовательно, даже изолированное снижение концентрации гемоглобина, при условии нормального уровня всех остальных детерминант доставки кислорода, приводит к достаточному для удовлетворения потребностей тканей уровню DO2.

Однако вслед за критическим снижением уровня гемоглобина происходит снижение не только DO2, íî è VO2. Это отношение между DO2 è VO2 известно как концепция критического

Раздел 4. Вопросы интенсивной терапии	209

DO2 (DO2 crit): выше критического уровня DO2 достаточная оксигенация тканей поддерживается за счет постоянного VO2, который в этом случае является независимым от доставки кислорода. В противоположность этому, уровень DO2 ниже критического может приводить к снижению потребления кислорода. Это положение характеризуется «зависимостью VO2 îò DO2» и способствует развитию тканевой гипоксии.

2. Физиологическая адаптация к нормоволемической анемии

Интраоперационная кровопотеря и скелетная травма являются одной из основных причин для переливания компонентов крови. Основная цель, которую врач преследует при переливании крови – восстановление нормального волемического статуса пациента. Таким образом, мы предупреждаем развитие гиповолемии и у пациента развивается нормоволемическая анемия.

Адаптивный ответ на понижение уровня гемоглобина в крови включает в себя изменение кровотока на центральном, региональном и микроциркуляторном уровне и сдвиг кривой диссоциации оксигемоглобина. Основными детерминантами адаптации к анемии являются:

•повышение сердечного выброса (СВ)

•перераспределение кровотока между органами

•повышение коэффициента экстракции кислорода (O2ER) [2]

3. Обоснование и эффективность переливания компонентов красной крови

Обоснованием для переливания компонентов красной крови является не только цель увеличения содержания кислорода в артериальной крови (CaO2) и, соответственно, доставки кислорода (DO2), а, прежде всего, увеличение потребления кислорода (VO2), способствуя тем самым восстановлению адекватной оксигенации тканей. Повышение DO2 без сопутствующего повышения VO2 может быть прослежено по отсутствию зависимости VO2 îò DO2, что ставит под сомнение дальнейшее повышение DO2. Тем не менее, только в очень небольшом количестве исследований было отмечено параллельное повышение DO2 è VO2 [3]. Следовательно, отсутствие повышения уровня VO2 после переливания компонентов красной крови может быть объяснено отсутствием кислородного долга перед инфузией. В экспериментальных условиях было доказано, что при условии существующей до этого VO2/ DO2 – зависимости, а следовательно, тканевой гипоксии, уровень VO2 повышается после гемотрансфузии.

Есть ли еще какие-нибудь факторы, позволяющие выявить пациентов, которые отреагируют увеличением уровня потребления кислорода после гемотрансфузии? Casutt и соавт. обнаружили, что уровень гемоглобина перед гемотрансфузией, исходная фракция изгнания и возраст не влияют на изменения сердечного индекса (СИ), DO2 è VO2 после гемотрансфузии. Напротив, переменные, связанные с DO2 è VO2, коррелируют с индивидуальным ответом на гемотрансфузию и позволяют лучше предсказывать связь с повышением СИ, DO2 è VO2. Особенно хорошо коррелирует с повышением VO2 после гемотрансфузии исходно низкий уровень VO2.

В другом исследовании оценивался исходный уровень коэффициента экстракции кислорода (O2ER) как критерий, позволяющий принять решение о целесообразности гемотрансфузии. В исследование были включены 70 пациентов, которым была выполнена операция АКШ, с уровнем гематокрита после операции ≤25%. Мониторинг O2ER осуществлялся без его влияния на проведение гемотрансфузии. Ретроспективно было установлено, что если бы уровень O2ER как параметра, определяющего целесообразность переливания компонентов красной крови, был ≥45%, это помогло бы в решении вопроса о гемотрансфузии. Таким образом, данный критерий может быть весьма полезным в принятии решения о необходимости гемотрансфузии [4].

210	Освежающий курс лекций. 11-й выпуск

В качестве альтернативы существует достаточно веский аргумент, ослабляющий функциональность компонентов красной крови, и, следовательно, причиной недостаточного повышения VO2 или его отсутствия после гемотрансфузии. Во время хранения компоненты красной крови подвергаются различным изменениям, которые известны как «повреждения в результате хранения». К ним относятся понижение уровня 2,3-ДФГ, истощение запасов АТФ и высвобождение провоспалительных субстанций. Все это приводит к сдвигу кривой диссоциации оксигемоглобина влево, т.е. увеличении сродства к кислороду, повреждению компонентов красной крови и различным воспалительным реакциям со стороны пациента при проведении гемотрансфузии.

4. Исследования, оценивающие исходы после гемотрансфузий

Несмотря на то, что достаточно много работ было посвящено анализу последствий гемотрансфузий, только одно рандомизированное контролированное исследование (РКИ), посвященное необходимости гемотрансфузии в отделении интенсивной терапии (TRICC) [5], имеет достаточный статистический объем, чтобы оценить влияние гемотрансфузии на заболеваемость и смертность [6]. В это исследование были включены 838 пациентов отделения интенсивной терапии с уровнем гемоглобина ≤90 г/л. Все они были разделены на группу, получающую ограниченную инфузию (целевая концентрация гемоглобина 70 - 90 г/л), и группу с неограниченной инфузией (целевая концентрация гемоглобина 100 - 120 г/л). 30дневная летальность была значительно ниже в группе ограниченной инфузии (18,7% и 23,3% соответственно), хотя эти данные не были статистически значимыми (р = 0,11). Однако субгрупповой анализ пациентов, имеющих меньшую тяжесть заболевания, оцененных по шкале APACHE II, чей возраст был менее 55 лет, показал значительно меньшую 30-дневную летальность в группе ограниченной инфузии. В дополнение к исследованию TRICC, Carson и соавт. проанализировали 9 других РКИ, в которых также использовалось разделение пациентов на 2 группы в зависимости от объема инфузии, что в общей сложности составило 1760 пациентов во всех 10 исследованиях [6]. Был проведен мета-анализ всех этих исследований, причем наибольший вклад (около 80%) в уровень летальности принесло исследования TRICC [6]. Что касается показателей заболеваемости и длительности госпитализации, то статистически достоверных результатов обнаружено не было.

Результаты этих РКИ сравнили с результатами исследований, оценивающих эффект анемии и стратегии гемотрансфузии на заболеваемость и смертность. Недавно было опубликовано исследование CRIT (анемия и гемотрансфузия у критических больных – современная клиническая практика в США), проведенное на 4892 больных [7]. У 44,1% пациентов гемотрансфузия проводилась 1 или более единицей компонентов красной крови, а средний уровень гемоглобина перед гемотрансфузией был 86±17 г/л. Количество единиц переливаемой крови было независимым фактором риска смертности и продолжительности госпитализации. Кроме того, у тех пациентов, кому проводилась гемотрансфузия, был выше риск возникновения осложнений и в дальнейшем, их усугубления. Очень похожее исследование – ABC-study (Anemia and blood transfusion in critically ill) было проведено в европейских отделениях интенсивной терапии [8]. Полученные результаты были схожи с результатами исследования CRIT. У 37% из 3534 включенных пациентов была проведена гемотрансфузия на фоне исходного уровня гемоглобина, равного 84±17 г/л. Уровень смертности был выше у пациентов, подвергшихся гемотрансфузии, причем структура органной дисфункции, оцениваемая по шкале SOFA, была практически одинаковая. 28-дневная летальность также была значительно выше у пациентов после гемотрансфузии (22,7% против 17,1%, р = 0,02). Недавно было проведено исследование SOAP, включившее в себя 3147 пациентов [9]. У 33% пациентов была проведена гемотрансфузия, многие из этих пациентов были пожилые и страдали различными заболеваниями. Таким образом, вполне очевидно, что в данной группе пациентов летальность была достаточна высокой. Подобным же образом высокая частота гемотрансфузии ассоциировалась с высоким уровнем смертности. Однако, при прочих равных условиях, уровень смертности был одинаков у тех пациентов, которым проводилась гемотрансфузия, и