пособие мат.моделирование

•при 0 < а < 1 решение монотонно стремится к положению равновесия;

•при -1 < а < 0 возникают затухающие колебания вокруг N*. В случае неустойчивого равновесия возможны различные сце­

нарии поведения решения.

*'t

1 ^ _ • • •

0,5--

Ч----- 1— ь

и 2 4 6 8 10

а

Рис. 20. Графики численности популяции в модели (51). При 0 < г < 2 равновесие устойчиво:

(а)при 0 < г < 1 — монотонный рост;

(б)при 1 < г <2 — затухающие колебания.

Иллюстрации заимствованы из монографии [20]

Рассмотрим уравнение (51). Найдем для него точки равнове­ сия из уравнения

/	\
N = N ■ехр г M	l
V	К ) /

Понятно, что N* = 0 — положение равновесия. Невырожденное равновесие найдем из эквивалентного урав­

нения
ехр	г		\ \
		1 - ^	= 1,
V	V	К

откуда следует, что имеется единственное ненулевое положение равновесия

N * = K > О,

которое существует при любом г.

Исследуем состояния равновесия на устойчивость. Вычислим производные в точках покоя.

4 L	jV-exp	N_\ W	- exp I - "	1 N I
		r\ 1 -
dN		К ' ) )	К / /	К

Во-первых,

/ (0 ) = er > 1 , г > 0 ,

значит, как и в непрерывной модели Ферхюльста, N* = 0 — неус­ тойчивая точка покоя.

Во-вторых,

следовательно, в отличие от непрерывной модели, N* = К может быть как устойчивой, так и неустойчивой точкой покоя:

1)при 0 < г < 2 равновесие устойчиво, при этом решение монотонно при 0 < г < 1 или представляет собой затухающие коле­ бания при 1 < г < 2 (рис. 20);

2) при г> 2 возможны различные сценарии поведения реше­ ния, в частности, появляются характерные колебания (циклы) с удваивающимся числом чередующихся стационарных значений при увеличении параметра г (см. примеры 2, 4 и т. д. точечных циклов на рис. 21), а при дальнейшем увеличении параметра г могут наблюдаться квазихаотические решения уравнения (рис. 22).

Более подробно этот пример рассматривается в книге [73]. Таким образом, рассмотренные примеры дискретных моделей

показывают, что, в отличие от непрерывной модели, описываемой скалярным уравнением, дискретные скалярные модели обладают большим разнообразием возможных типов поведения, вплоть до псевдохаотических (детерминированный хаос). Это происходит за

счет скачкообразных изменений значений функции в правой части уравнения при дискретном изменении времени, в то время как в непрерывной модели (при непрерывной правой части уравне­ ния) состояние меняется гладко за счет рассмотрения бесконечно малых изменений непрерывно текущего времени, что не допускает скачков состояния системы.

Рис. 21. Циклическое поведение решения уравнения (51): а — двухточечный цикл; б — четырехточечный цикл.

Иллюстрации заимствованы из монографии [20]

Рис. 22. Примеры квазистохастических решений для уравнения (51).

Иллюстрации заимствованы из монографии [20]

Для того чтобы непрерывная модель могла воспроизводить коле­ бательные режимы поведения системы или детерминированный

хаос, в этой модели должны быть взаимодействующие перемен­ ные, влияние которых друг на друга позволяет нарушать монотон­ ность процессов. Другими словами, вместо одного ОДУ должна быть выписана система ОДУ. Примеры таких систем будут рассмо­ трены в последующих разделах.

Другой тип моделей, позволяющих описывать колебательные процессы в рамках непрерывных скалярных уравнений, — функ­ ционально-дифференциальные уравнения, чаще называемые урав­ нениями с запаздыванием, в которых состояние в текущий момент времени зависит от предыстории процесса на некотором предше­ ствующем промежутке времени. Такие модели часто использу­ ются для моделирования развития заболеваний, иммунного ответа и др. Однако рассмотрение такого сорта моделей выходит за рамки настоящего курса.

3. КИНЕТИКА ФЕРМЕНТАТИВНЫХ ПРОЦЕССОВ

3.1. Моделирование биохимических реакций. Ферментативная кинетика

3.1.1. Кинетика ферментативных реакций

Обмен веществ в организме можно определить как совокуп­ ность всех химических превращений, которым подвергаются соединения, поступающие извне или продуцируемые самим орга­ низмом. Эти биохимические реакции протекают с чрезвычайно большой скоростью благодаря участию катализаторов — белков, которые называются ферментами (от лат. fermentum — закваска, это название чаще используется в литературе на немецком или

русском языках) или энзимами (от греч.	ev^opov — закваска,
дрожжи) — в англо- и франкоязычных	источниках. Реагенты

в реакции, катализируемой ферментами, называются субстра­ тами, а получающиеся вещества — продуктами. Ферменты высо­ коспецифичны к субстратам (например, АТФаза катализирует расщепление только АТФ, а киназа фосфорилазы фосфорилирует только фосфорилазу). Ферменты увеличивают скорость химиче­ ской реакции, но сами при этом не расходуются.

Ферменты выступают в роли катализаторов практически во всех биохимических реакциях (более 4000), протекающих в живых организмах, направляя и регулируя обмен веществ организма. Известно более 3000 ферментов, они делятся на шесть классов по типу катализируемой реакции. В частности, гидролазы катализи­ руют реакции гидролиза, т. е. расщепления веществ с присоеди­ нением по месту разрыва связи воды. К этому классу относятся

преимущественно пищеварительные ферменты, например, ами­ лаза, сахараза, мальтаза, — гликозидазы, которые расщепляют гликозидные связи в молекулах поли- и олигосахаридов. Трансферазы катализируют перенос различных радикалов от молекулы-донора к молекуле-акцептору, например, фосфорилаза, катализирующая

отщепление молекулы глюкозы от гликогена.

Рассмотрим простейшую ферментативную реакцию, в которой участвуют одна молекула фермента (Е) и одна молекула субстрата (5), при этом продуцируется одна молекула продукта (Р) [24]:

S + E ^ > P +E.

Промежуточной стадией этой реакции является образованиераспад ферментсубстратного комплекса (ES), поэтому реакция может быть схематически представлена в виде двух стадий:

S + E ^ E S ,

<-

E S X P + E .
Объединив обе стадии,	можно представить		схему реакции
в следующем виде:
S + E	—>	*2	(54)
		ES^>P + E.

<-

к~\

Классическим примером количественного описания такой ферментативной реакции является модель Михаэлиса — Ментен (1913), к которой они пришли, обобщив свои наблюдения над кинетикой действия фруктофуранозидазы [70].

Рассмотрение этой модели является важным со многих точек зрения. Во-первых, будет показано, как записываются уравнения химической кинетики, т. е. кинетики взаимодействия веществ, при котором образуются и распадаются комплексы (в данном

66

случае ферментсубстратный комплекс), происходят преобразова­ ния веществ из одного состояния в другое и, следовательно, осу­ ществляется изменение во времени концентраций всех компо­ нентов реакции — фермента, субстрата, их комплекса и, наконец, продукта. Далее, будет проведено обезразмеривание перемен­ ных, что является важным этапом построения модели, позволяю­ щим, в частности, выявить иерархию времен в рассматриваемой системе, определить так называемые быстрые и медленные про­ цессы и соответственно переменные модели. Будет показано, как с учетом временной иерархии переменных конструктивно редуци­ ровать систему, используя так называемую псевдостационарную систему. И наконец, на примере модели ферментсубстратной реак­ ции мы обсудим вычислительные аспекты реализации модели, содержащей быстрые и медленные переменные, и убедимся в пре­ имуществах использования редуцированной системы не только для качественного анализа рассматриваемых процессов, но и с точки зрения эффективности проводимых вычислений. Все перечислен­ ные этапы построения модели — выбор ключевых переменных, количественно характеризующих поведение системы, написание уравнений, обезразмеривание, редукция системы, выбор вычисли­ тельных методов для компьютерной реализации модели — явля­ ются необходимыми этапами моделирования любого сложного биологического объекта.

3.1.2.Скорость химических реакций

Входе химической реакции вещество А превращается в веще­ ство В. За единицу времени в ходе реакции преобразуется х молекул (или граммов) вещества А и возникает соответствующее количе­ ство вещества В. Поэтому было бы естественно определить ско­ рость химической реакции как число молекул, превращающихся за единицу времени. При этом, конечно, следует рассматривать изменение количества вещества в единичном объеме эффектив­ ного пространства, где протекает реакция, поэтому вместо масс возникают величины концентраций.

Скорость реакции — это изменение концентрации вещества, участвующего в реакции, в единицу времени.

Концентрацию веществ, характеризующую число молекул в единице объема, чаще всего выражают в единицах «моль на литр» (будем далее использовать обозначение М ), при этом коли­ чество молекул в одном моле любого вещества постоянно и равно числу Авогадро N A~ 6,02x1023. Для обозначения концентраций веществ обычно используют квадратные скобки, например, кон­ центрация вещества А обозначается как [А].

С уменьшением концентрации реагирующих веществ по ходу реакции будет уменьшаться и число молекул этих веществ, и соот­ ветственно число преобразований, сопутствующих реакции. Сле­ довательно, скорость по мере прохождения реакции будет падать. Для одного и того же химического превращения скорость реакции, измеренная в разные моменты времени, будет величиной различ­ ной, определяющейся концентрациями веществ в текущий момент измерения. Поэтому скорость химической реакции не является величиной постоянной и также меняется во времени.

3.1.3. Закон действующих масс

Фундаментальный закон, связывающий скорость реакции с концентрациями реагирующих веществ, — это закон действу­ ющих масс (ЗДМ), согласно которому скорость реакции пропор­ циональна произведению концентраций реагентов. В отличие от фундаментальных физических законов этот закон является фено­ менологическим, т. е. описывает в виде формулы многочислен­ ные наблюдения, сделанные в процессе наблюдения за реакциями самого разного типа с участием самых разнообразных веществ.

В простейшем случаем рассмотрим преобразование одного вещества А в другое вещество В:

А ^ В .

Естественно предположить, что количество превращений вещества А в В в единицу времени тем больше, чем выше концен­ трация вещества А, поэтому можно записать

где d[B]/dt — мгновенная скорость изменения [В]; к — коэффици­ ент пропорциональности, называемый константой скорости реак­ ции. Знак «+»указывает на то, что вещество В возникает в процессе реакции и его концентрация возрастает. Если размерность [5] — моль на литр (М), размерность времени t — секунды (с), то размер­ ность d[B]/dt — (М/с) и размерность к — обратные секунды (с-1). Аналогичное уравнение, только с противоположными знаками, записывается для [А]:

Знак «-» указывает на то, что вещество А расходуется в про­ цессе реакции и его концентрация убывает,

Если реакция обратима, т. е.

А ^ В ,

то в уравнениях для [А] и [В] появится слагаемое, пропорциональ­ ное [В]:

± -1 = +кл[ А \ - к в[В].	(56)
dt

Здесь кАкв— константы скоростей прямой и обратной реакций. Аналогичное уравнение, только с противоположными зна­

ками, записывается и для [А]:

± -> = -к л[А] +кв[В]. dt

Если предположить, что в этой реакции нет никаких других превращений и вещества ниоткуда более не поступают и не выво­ дятся, то в соответствии с законом сохранения суммарное количе­ ство вещества в этой реакции не меняется и определяется суммой начальных концентраций веществ. Действительно, если сложить d[A\ / dt и d[B] / dt, то их сумма будет тождественно равна нулю, следовательно,

<*([Л]+[Д])_ л dt

откуда

[Л] + [5] = const =[Л] 0 + [В]0,

где [.А]0, [5]0 — концентрации веществ в начальный момент времени.

Это соотношение позволяет выразить одну концентрацию через другую и вместо двух уравнений рассматривать одно.

Пусть, например, в начале реакции вещество В отсутствует, т. е. [5]0 = 0, тогда

[A] +[В] = [А]0.

Сделав в правой части уравнения (56) замену [А] - [А]0-[5 ], получим

= кА([А]0-[5 ]) - кв[В] = кл[АЪ - (кл +кв)[В].

(57)

at

Через некоторое время реакция придет в стадию равновесия, когда скорости изменения [А\ и будут равны нулю. Приравняв пра­ вую часть уравнения (57) к нулю, получим соотношение для ста­ ционарного значения [В]:

[В] = - ^ - [ А ] 0.	(58)
кл + кв

Поделим числитель и знаменатель дроби на кА и, обозначив К - к в / кА(К — безразмерная величина), перепишем формулу (58)

в виде
[B] = - ^ — [А\.	(59)
1 + А

Здесь К является одной из констант равновесия (аналог кон­ станты диссоциации, см. ниже).

Как нетрудно убедиться, приравняв нулю правую часть урав­ нения (56), справедливо соотношение

70