- •6. Глава 6. Клиническая фармакология бронхолегочных средств
- •I. Клиническая фармакологи противовоспалительных средств, применяемых при базисной терапии больных с бронхиальной астмой Стабилизаторы мембран тучных клеток
- •Кромоглициевой кислоты
- •Глюкокортикостероидные средства
- •Глюкокортикостероидов
- •II. Клиническая фармакология бронхолитиков
- •Адреномиметики
- •Особенности селективных 2 -агонистов
- •Комбинированные препараты 2-агонистов и противовоспалительных средств
- •Формотерола
- •И формотерола
- •М-холиноблокаторы
- •Метилксантины
- •Зависимости от возраста
- •III. Клиническая фармакология антигистаминных препаратов
- •Лекарственных средств
- •IV. Клиническая фармакология отхаркивающих и муколитических средств
- •V. Клиническая фармакология противокашлевых средств
- •VI. Средства различных групп, применяемые при заболеваниях органов дыхания и аллергических реакциях
Зависимости от возраста
Возраст |
Т1/2, ч |
Клиренс, мл/кгч |
Недоношенный новорожденный |
25 |
28 |
Новорожденный: |
|
|
Менее 6 мес |
10 |
48 |
6 мес- 1 год |
4 |
120 |
Дети 1-4 лет |
3,4 |
100 |
4-12 лет |
|
100 |
12-17 лет |
3,7 |
60 |
Взрослые здоровые некурящие |
8 |
45 |
Пожилые некурящие |
8.6 |
35 |
У взрослых изменения фармакокинетики теофиллина связанные с возрастом, выражены в меньшей степени и прослеживаются лишь у пожилых лиц.
При выборе дозы и кратности введения теофиллина следует иметь в виду возможность влияния курения на кинетические параметры больных и здоровых людей.
Общий клиренс теофиллина почти вдвое выше у курящих, чем у некурящих, а Т1/2 у курящих находится в пределах 4-6 ч, тогда укак у некурящих 7-9 ч, что указывает на необходимость коррекции дозы у курящих.
Таблица 14. Факторы, влияющие на Т1/2 теофиллина
Факторы, влияющие на метаболизм теофиллина |
Т1/2 , ч |
Здоровые некурящие |
4-16 (в среднем 8,7) |
Цирроз печени и сердечная недостаточность |
20-30 |
Вакцинация БЦЖ и противогриппозной вакциной, herpes zoster, пневмония, легочное сердце, пища, богатая белками и витаминами |
Удлинение |
Табакокурение |
4,4 |
Кофеинсодержащие напитки, продукты |
Укорочение |
Гипертиреоз |
Укорочение |
Прием теофиллина в утренние часы |
Сmax через 2 часа |
Прием теофиллина в вечерние часы |
Сmax через 2 часа |
Среди патологических состояний сердечная недостаточность занимает первое место по влиянию на скорость элиминации теофиллина.
Таблица 15. Факторы, влияющие на фармакокинетику теофиллина
Факторы, заболевания |
Показатели фармакокинетики |
Хроническая и острая сердечная недостаточность |
Снижение клиренса в 2 и более раза при отеке легких |
Циррозы печени, гепатит |
Удлинение Т1/2 в 6 раз (при асците), увеличение объема распределения, снижение клиренса |
Гипопротеинемия |
Увеличение концентрации теофиллина в крови, появление интоксикации при С 30 мкг/мл |
Гипертиреоз |
Увеличение скорости элиминации в 4 раза |
Гипотиреоз |
Уменьшение скорости элиминации в 1% раза |
Лихорадка |
Выведение замедляется |
При сердечно-сосудистой недостаточности происходит застой в печени, что ведет к снижению активности микросомальных ферментов в печени, а, следовательно, к снижению клиренса теофиллина. Однако необходимо помнить, что теофиллин является «злокачественным кардиотоником», повышающим силу и частоту сердечных сокращений за счет увеличения потребности миокарда в кислороде и, следовательно, противопоказан при сердечной недостаточности.
Взаимодействие теофиллина и других лекарственных средств.
Таблица 16. Влияние других лекарственных средств на уровень
метаболизма теофиллина.
Повышение скорости метаболизма |
Подавление скорости метаболизма |
Индукторы ферментов |
Ингибиторы ферментов |
Барбитураты |
Аллопуринол |
Карбамазепин |
Хлорамфеникол |
Изпротеренол |
Фенилбутазон |
Фенилбутазон |
Циметидин |
Рифампицин |
|
Курение |
Гепатотоксические агенты |
Сигареты |
Ацетаминофен |
Марихуана |
Анаболики |
|
L-аспсрагиназа |
|
Азатиоприн |
|
Циклофосфамид |
Диета |
Изониазид |
С высоким содержанием белка |
Олеандомицин |
С низким содержанием белка |
Эритромицин |
Других метилксантинов |
6-меркаптопурин |
|
Метотрексат |
|
Метилдопа |
|
Оральные контрацептивы |
|
Пропранолол |
|
Противогриппозные вакцины |
Таблица 17. Клинически значимые эффекты взаимодействия лекарственных средств и теофиллина
Лекарственные средства, влияющие на кинетику теофиллина |
Способ коррекции | ||
Препараты, повышающие концентрацию теофиллина в плазме крови | |||
Аллопуринол |
В дозе 600 мг/сут снижает общий клиренс теофиллина на 25%, в дозе 300 мг/сут не оказывает существенного влияния |
Следует уменьшить дозу теофиллина на 25% при назначении аллопуринола в дозах выше 300 мг/сут | |
Циметидин |
Снижает общий клиренс теофиллина на 40%. Эффект проявляется через 24 ч после начала применения циметидина и исчезает через 3 суток после его отмены |
Необходимо заменить циметидин ранитидином, не вызывающим в терапевтических концентрациях угнетения метаболизма теофиллина | |
Эритромицин |
Через 5 суток приема снижает общий клиренс теофиллина на 25% |
Следует уменьшить дозу теофиллина на 25% или через 5 суток после начала приема эритромицина определить концентрацию препарата в крови | |
Олеандомицин |
Снижает общий клиренс теофиллина на 50% |
Необходимо уменьшить дозу теофиллина на 50% и через 5 суток определить его концентрацию в крови | |
Пероральные контрацептивы |
Препараты. Содержащие преимущественно эстрогены, снижают общий клиренс иеофиллина в среднем на 30% |
Следует уменьшить дозу теофиллина на 30% и определить его концентрацию в крови через 5 суток после отмены контрацептива | |
Препараты, снижающие концентрацию теофиллина в крови | |||
Фенобарбитал |
Повышает общий клиренс теофиллина на 25% через 3-4 недели лечения |
Исследовать концентрацию теофиллина в крови через 1 мес сочетанного применения и при необходимости корректировать дозу теофиллина | |
Карбамазепин |
Повышает общий клиренс теофиллина в 2 раза |
Периодическое определение концентрации теофиллина в крови вплоть до установления его оптимальной дозы | |
Рифампицин |
Может увеличить общий клиренс теофиллина на 50-75% |
Через несколько дней приема рифампицина необходимо определять клнцентрацию теофиллина в плазме крови вплоть до установления оптимальной дозы каждого препарата | |
Дифенин |
Может увеличить общий клиренс теофиллина на 50-75 % через 10 дней приема. Теофиллин может замедлить абсорбцию дифенина |
Необходим постоянный мониторинг концентрации в крови теофиллина и дифенина | |
|
|
|
|
В настоящее время на отечественном рынке широко представлены препараты безводного теофиллина, выпускаемого в капсулах и ретард-таблетках медленного высвобождения с разным содержанием активного вещества, в частности – эуфилонг (капсулы-ретард по 0,25 и 0,37 №10, Byk Gulden), дурофиллин (капсулы-ретард по 0,125 и 0,25 №10, Zdravlje), теостат (таблетки медленного высвобождения 0,1 и 0,3 №10, Perre fabre medicament), теотард (капсулы-ретард по 0,2, 0,35 и 0,5 №10, KRKA).
Всем хорошо известна и смесь, состоящая из 80% теофиллина и 20% этилендиамина, под названием эуфиллин, который выпускается в таблетках по 0,15 № 30, в 2,4% растворе для внутривенного введения в ампулах по 5 и 10 мл, в 24% растворе для внутримышечного введения в ампулах по 1 мл.
Режим дозирования. Пациентам, не принимающим теофиллин систематически до эпизода бронхиальной обстукции, эуфиллин вводят в ударных (5,6 мг/кг в течение 30 мин) и поддерживающих (0,9 мг/кг в течение 3,5 ч) дозах в/в капельно. При развитиии острой бронхиальной обструкции на фоне курсового лечения теофиллином дозу эуфиллина следует снизить на 50% и более. Пероральные пролонгированные формы теофиллина (таблетки или капсулы, содержащие микрокапсулированный теофиллин в дозах 100, 200 и 300 мг) – средства выбора для лечения больных с ночными симптомами бронхиальной обструкции, длительного лечения больных с тяжелой обстукцией дыхательных путей и легочной гипертензией. Препараты назначают, начиная с малых доз, с постепенным их повышением (при отсутсвии побочных эффектов) вплоть до достижения клинического улучшения, например в 1-3-й день лечения 200-400 мг, на 4-6-й день 400-600 мг, на 7-9-й день 600-800 мг и более (не более 1000-1200 мг). При необходимости концентрацию теофиллина в плазме крови определяют через 4 ч после очередного приема (при условии, что режим дозирования не изменяли в течение 3 предшествующих дней).
Критерии эффективности использования препаратов теофиллина:
1. Улучшение бронхиальной проходимости (бронхолитический);
2. Слабое диуретическое действие;
3. Снижение давления в малом круге кровообращения вследствие расширения артериол и венул и уменьшения легочного сосудистого сопротивления;
4. Возбуждение дыхательного центра, повышение сократимости дыхательных мышц, особенно диафрагмы;
5. Расширение внепеченочных желчных путей.
6. Одновременное расширение сосудов большого круга кровообращение и возбуждение сосудодвигательного центра продолговатого мозга обусловливает вариабельное влияние на АД, но чаще снижение АД и увеличение ЧСС.
Критерии безопасности при использовании препаратов теофиллина:
1. Отсутствие выраженной артериальной гипотензии;
2. Отсутствие нестабильной стенокардии, острого инфаркта миокарда, пароксизмальной тахикардии, частой желудочковой экстрасистолии;
3. Отсутствие судорожных припадков в анамнезе.
4. Отсутствие язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки, а также выраженных проявлений желудочной диспепсии на фоне других заболеваний ЖКТ и ЦНС.
5. Учет возможного стимулирующего действия на ЦНС: бессонницу, возбуждение, беспокойство.
6. Доступность лекарственного мониторинга, особенно в случае сопутствующей патологии или при сочетанном применении с другими препаратами (табл. 9-13).