III. Клиническая фармакология антигистаминных препаратов

По химической структуре «старые» антигистаминные препараты, или препараты первого поколения, делятся на следующие группы;

1.      Производные аминоалкилэфиров – дифенгидрамин (димедрол, бенадрил), бромадрил, альфадрил и др.

2.      Производные этилендиамина - супрастин, трипеленамин, дегистин, мепирамин и др.

3.      Производные алкиламинов – триполидин (актидил), фенирамин (триметон), бромфенирамин (димотан), диментидин (феностил), поларамин и др.

4.      Производные фенотиазинов – прометазин (фенерган, дипразин, пипольфен), терален, доксерган (имакол) и др.

5.      Производные пиперазинов – циклизин, хлорциклизин, меклизин, гидроксизин и др.

6.      Производные бензгидрилэфиров – клемастин (тавегил).

7.      Производные ципрогептадинов – перитол, сандостен.

8.      Производные хинуклидина – фенкарол (квифенадин)

К антигистаминным препаратам II поколения в настоящее время относятся (курсивом выделены химически активные вещества):

1.      Акривастин – семпрекс;

2.      Астемизол – астемизол, астемисан, гисталонг, стемиз;

3.      Цетиризин – зиртек, цетрин, летизен;

4.      Эбастин – кестин;

5.      Диметиндин – фенистил, фенистил 24;

6.      Меквитазин – прималан;

7.      Оксатомид;

8.      Терфенадин – трексил.

9.      Лоратадин – кларитин, кларотадин, лоратин, ломилан, лоридин;

10.  Бамипин;

Активные метаболиты препаратов II поколения:

1.     Деслоратадин – эриус;

2.     Фексофенадин – телфаст, фексадин;

Фармакодинамика. В основе механизма действия антигистаминных препаратов лежит конкурентное связывание с Н1-гистаминорецепторами, расположенных на поверхности клеток различных органов и тканей. Действуя на Н1-рецепторы, гистамин активирует расположенную на клеточной мембране фосфолипазу, которая расщепляет фосфатидилинозитол, освобождая ряд метаболитов, в том числе и фосфатиловую кислоту. Последняя способствует поступлению ионов кальция в клетку, где происходит его связывание с кальмодулином. Образующийся комплекс влияет на контрактильный аппарат клетки и применительно к обсуждаемой проблеме снижает проницаемость сосудов, что клинически проявляется снижением отечности мягких тканей, устранением гиперемии, снижением локальной гипертермии, уменьшением и исчезновением патологических элементов на кожном покрове, купированием кожного зуда. Блокада прочих эффектов гистамина, таких как спазмирование крупных артерий и расширение капилляров (снижение АД), уменьшение выделения надпочечниками адреналина и глюкокортикоидов, повышение тонуса гладких мышц бронхов, также предопределяет использование антигистаминных препаратов с целью влияния на аллергическое и неаллергическое воспаление. Однако следует напомнить, что для стабилизации системного АД, улучшения бронхиальной проводимости и восполнения запасов эндогенных катехоламинов и глюкокортикоидов активности только антигистаминных препаратов всегда недостаточно, в клинической практике, например при отеке Квинке, синдроме Лайела, анафилактическом шоке с этими целями дополнительно назначают глюкокортикостероиды, вазопрессоры и бронхолитики.

С точки зрения клинического использования идеальный антигистаминный препарат должен обладать высокой антигистаминной активностью, минимумом побочных эффектов (седативных, холинолитических), низким риском развития тахифилаксии, достаточно большим периодом полувыведения, разнообразием лекарственных форм, удобством применения, оптимальным соотношением цены-качества. В той или иной степени этим требованиям отвечают «новые» антигистаминные препараты (II и III поколения). Однако высокая селективность этих препаратов в отношении Н1гистаминчувствительных рецепторов, высокая степень абсорбции из ЖКТ, достаточно длительный период полувыведения, относительнонизкая липофильность и степень проникновения на территорию ЦНС, хотя и являются, безусловно, положительными характеристиками «новых» антигистаминных препаратов, все же не определяют их единоначалия в структуре рыночного потребления антигистаминных лекарственных средств. И вызвано это не только их высокой ценой, как принято думать. Плохая растворимость в воде и отсутствие парентеральных лекарственных форм исключает возможность реализации конкурентного механизма действия в борьбе с гистамином за агонизм с Н1-гистаминчувствительными рецепторами. Ситуации превышения пороговой концентрации молекул лекарственного вещества при достижении эффекторного рецептора и вытеснения гистамина из уже случившейся связи с гистаминчувствительным рецептором не происходит, следовательно, нет и проявления собственно « лечебного» действия. Справедливости ради, следует подчеркнуть, что латентный период у большинства «новых» антигистаминных препаратов относительно короткий, степень аффинитета к Н1гистаминорецепторам и сила противоаллергического действия очень высокие, поэтому при продолжающемся поступлении аллергена, например, при рецидивирующей крапивнице, круглогодичном рините их применение выглядит предпочтительным. В то же время при острой аллергической реакции, при выраженных клинических проявлениях аллергической реакции, требующих госпитализации больного, использование Н1-гистаминоблокаторов I поколения вполне оправдано. В экспериментальных исследованиях антигистаминые средства располагались в следующем пордке по степени убывания сродства к Н1-гистаминовым рецепторам: дезлоратадинхлорфенирамингидроксизинмизоластимтерфенадинцетиризинэбастинлоратадинфексофенадин.

Фармакокинетика. Большинство антигистаминных препаратов I поколения хорошо всасывается из ЖКТ, их действие начинается в среднем через 30 мин, максимальная выраженность эффекта развивается через 1-2 ч, длительность действия 4-12 ч. Препараты I генерации хорошо проникают через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры, в молоко матери. Наибольшие концентрации препаратов определяют в легких, печени, головном мозге, почках, селезенке, мышцах. Большинство антигистаминных препаратов метаболизируются в печени (70-90% дозы). Они являются индукторами микросомальных ферментов печени. Метаболиты выделяются в течение 24 ч. Антигистаминные препараты II и III поколений отличаются значительно меньшей липофильностью и поэтому не проникают через гематоэнцефалический барьер и не вызывают седативного эффекта.

Таблица 18. Фармакокинетические параметры антигистаминных