Механизм токсического действия

Основа механизма токсического действия BZ — блокада мускарино-чувствительных холинергических структур в головном мозге и нарушение вследствие этого медиаторной функции ацетилхолина в синапсах ЦНС. BZ — мощный центральный холинолитик, прочно связывающийся с М-холинорецепторами мозга (константа связывания с мембранами си-наптосом, выделенных из ткани головного мозга крыс, кошек и обезьян, имеет величину порядка 2-Ю^-8 моль). Характер распределения BZ в ЦНС соответствует плотности М-холинорецепторов в структурах мозга: полосатое тело > кора больших полушарий > гиппокамп > гипоталамус > мозжечек. Известно, что ацетилхолину принадлежит важная роль в обеспечении равновесия процессов возбуждения и торможения в ЦНС, а холинергические механизмы лежат в основе многих форм поведения, включая обучение и память. В связи с этим понятно, почему блокада хо-линорецепторов центральной нервной системы приводит к нарушению психической деятельности человека.

Влияние психотомиметика на холинергическую передачу не ограни­чивается блокадой постсинаптических холинорецепторов. BZ действует и на пресинаптические рецепторы, активность которых контролирует вы­брос ацетилхолина нервными окончаниями и интенсивность его оборота (по механизму обратной связи: возбуждение рецепторов ацетилхолином угнетает его выброс и снижает скорость оборота). Кроме того, токсикант вызывает усиленное высвобождение ацетилхолина в синаптическую щель и избыточное его разрушение ацетилхолинэстеразой, а также угнетает ак­тивность холинацетилазы, тормозя синтез ацетилхолина. В итоге запасы ацетилхолина в центральной нервной системе существенно истощаются (в норме содержание АХ в ткани мозга: 10-30 нМ/г ткани; скорость обо­рота: 2-20 нМ/г мин).

Снижение содержания ацетилхолина имеет функциональное значе­ние. Об этом свидетельствует наличие корреляции между изменениями уровня ацетилхолина в мозге и поведением животных, возникающими под влиянием BZ. Наряду с центральными, блокируются и перифериче­ские холинореактивные системы. Этим можно объяснить развитие веге­тативных нарушений, наблюдаемых при отравлении BZ.

Поскольку в ЦНС существует тесное взаимодействие нейронов, пере­дающих нервный импульс с помощью различных нейромедиаторов, по­мимо нарушений холинергических механизмов мозга при отравлении BZ, как и другими холинолитиками, отмечаются нарушения в системе норадренергической, дофаминергической, серотонинергической медиа­ции.

Многие симптомы, характерные для отравления BZ (например, пери­одические вспышки психомоторного возбуждения), могут быть объясне­ны гиперактивностью адренергических медиаторных систем мозга. Нель­зя исключить, что в больших дозах гликолаты могут тормозить синтез и обратный захват катехоламинов в синапсах мозга.

Мероприятия медицинской защиты

Специальные санитарно-гигиенические мероприятия:

• использование индивидуальных технических средств защиты (сред­ства защиты органов дыхания) в зоне химического заражения;

• участие медицинской службы в проведении химической развед­ки в районе расположения войск; проведение экспертизы воды и продовольствия на зараженность ОВТВ;

• запрет на использование воды и продовольствия из непроверен­ных источников;

• обучение личного состава правилам поведения на зараженной местности.

Специальные профилактические медицинские мероприятия:

• проведение санитарной обработки пораженных на передовых этапах медицинской эвакуации.

специальные лечебные мероприятия:

• своевременное выявление пораженных;

• применение антидотов и средств патогенетической и симптома­тической терапии состояний, угрожающих жизни, здоровью, дееспособности, в ходе оказания первой (само- и взаимопо­мощь), доврачебной и первой врачебной (элементы) помощи по­страдавшим;

• подготовка и проведение эвакуации.

Медицинские средства защиты

Специфическими противоядиями (функциональными антагонистами) при отравлении холинолитиками вообще, и BZ в частности, являются не­прямые холиномиметики — обратимые ингибиторы холинэстеразы, спо­собные проникать через гематоэнцефалический барьер, например: галан-тамин, эзерин, аминостигмин и т. д. (Г. И. Мильштейн, Г. А. Софронов и др.). Механизмы антагонистических отношений между холинолитиками и ингибиторами холинэстеразы рассмотрены выше (см. 12.1.1.1.1.1. «Инги­биторы холинэстеразы»).

Недостатком обратимых ингибиторов как антидотов BZ является не­продолжительность их действия. Вещества угнетают активность энзима всего на несколько часов, в то время как токсикант связывается с рецеп­торами синапсов очень прочно и надолго (до нескольких суток). В этой связи однократного введения антидотов бывает недостаточно — разви­ваются ремиссии интоксикации. При повторном введении обратимые ингибиторы становятся менее эффективными. Это дало повод рекомен­довать для устранения психозов необратимые ингибиторы ХЭ (ДФФ, фосфорилтиохолины). Однако высокая токсичность и малая терапевти­ческая широта веществ препятствуют их применению в клинической практике.

Исходная доза и продолжительность введения обратимых ингибито­ров ХЭ определяются степенью тяжести интоксикации. Препараты целе­сообразно назначать как можно раньше, желательно при появлении пер­вых признаков интоксикации. Однако при этом важно установить, что нарушения психики обусловлены именно действием холинолитиков, а не психодислептиков с иным механизмом действия (например, ДЛК) или нейротоксикантов смертельного действия в малых дозах (ФОС, карбама-ты, ГАМК-литики). Поскольку сделать это быстро практически невоз­можно, перед введением антидота следует понаблюдать за пострадавшим и убедиться, что в основе процесса лежит антихолинергическое действие (ориентируясь в основном на характер вегетативных нарушений и осо­бенности нарушения психики).

При легкой степени поражения BZ для восстановления нормальной психической деятельности препараты вводят внутримышечно: амино­стигмин — 2 мл 0,1% раствора; галантамин — 2 мл 0,5% раствора; эзе­рин — 2 мл 0,05%. Если лечебный эффект недостаточно полный, препараты следует вводить повторно через 30—60 мин до исчезновения симпто­мов отравления.

При средних и тяжелых формах отравления показано раннее много­кратное введение обратимых ингибиторов холинэстеразы дробными до­зами. Так, аминостигмин в первые — третьи сутки следует вводить 3-5 раз; галантамин вначале следует вводить внутримышечно или внутривен­но в 1% растворе по 2-3 мл. В последующем через каждые 30-40 мин по 1—2 мл 0,5% раствора до получения позитивного эффекта.

Поскольку помимо холинергических механизмов в действии BZ на мозг присутствуют и другие механизмы (в частности активация катехо-ламинергических механизмов), при тяжелых отравлениях устранить па­тологические эффекты с помощью только холиномиметиков не пред­ставляется возможным. Чрезвычайно сложным, но вместе с тем и ответственным мероприятием при интоксикации является борьба с пси­хомоторным возбуждением. Из медикаментозных средств для этой цели прежде всего рекомендуют нейролептики, лишенные холинолитической активности, например трифтазин (0,2% — 1,0 мл).

Кроме нейролептиков для борьбы с психомоторным возбуждением могут быть использованы симптоматические средства: бензодиазепины (диазепам) и наркотические анальгетики (промедол: 2 мл 2% раствора внутримышечно).

Для устранения нарушений, обусловленных периферическим холино-литическим действием ОВ (тахикардия, сухость кожи, нарушение функ­ции кишечника, задержка мочевыделения и др.), и усиления действия ан­тидотов показано применение ингибиторов ХЭ, не проникающих через ГЭБ, например прозерина (в виде 0,05% раствора по 3—5 мл внутримы­шечно).

При выраженной тахикардии (порой угрожающей жизни) показаны препараты с р-адреноблокирующим действием, например анаприлин (пропранолол), который следует вводить внутримышечно в дозе 2 мл 0,25% раствора. Блокируя р-рецепторы синусного узла и обладая мембра-ностабилизирующим действием, эти препараты устраняют активирую­щее влияние на сердце симпатической иннервации и адреналина и нор­мализуют сердечный ритм.

После купирования (по возможности) проявлений острого психоза пораженные должны быть эвакуированы в специализированные меди­цинские учреждения и оставаться под наблюдением психиатра не менее недели. Длительность наблюдения определяют индивидуально в зависи­мости от тяжести перенесенной интоксикации.

Фенциклидин (сернил)

Это вещество впервые синтезировано в 50-е гг. XX в. как средство для наркоза (один из аналогов кетамина). В процессе испытаний была выяв­лена его высокая психодислептическая активность. В медицине в настоя­щее время не используется. В ветеринарии применяют как анестезирую­щее средство. Вещество изучалось военными ведомствами на предмет оздания на его основе ОВ. Возможно использование в качестве диверси­онного агента.

Физико-химические свойства. Токсичность

Бесцветное кристаллическое вещество, хорошо растворимое в воде. Эффективная доза — 0,02—1 мг/кг.

Токсикокинетика

Вещество всасывается в желудочно-кишечном тракте и быстро рас­пределяется в органы, хорошо снабжаемые кровью. Обладая высокой ли-пофильностью, легко проникает в мозг. Затем происходит перераспреде­ление токсиканта и накопление его в тканях с низкой интенсивностью гемоперфузии. Вещество метаболизируется в печени. Конечным продук­том метаболизма является пиперидин (вещество с запахом рыбы), выде­ляющийся, в том числе, и через легкие. Период полуэлиминации состав­ляет около 11 ч. Частично выводится в неизмененном виде (до 9%) печенью и почками.

Основные проявления интоксикации

При приеме вещества в количестве 5 мг развивается состояние, напо­минающее опьянение, появляются галлюцинации, нарушается чувство времени. Проявления интоксикации фенциклидином в зависимости от действующей дозы представлены в табл.

Проявления интоксикации фенциклидином в зависимости от дозы

Доза, мг	Проявления интоксикации
5-10	Атаксия, нистагм, деперсонализация, нарушение чувства времени, ухудшение настроения, галлюцинации, парестезии, тошнота, рвота. Начало: 1-2 ч; продолжительность: 4-8 ч
10-20	Ступор, гиперрефлексия, гипертензия, стереотипии, нистагм, миоз. Начало: 0,5-1 ч; продолжительность: 8-24 ч
50-100	Нистагм, гипотензия, брадикардия, затруднение дыхания, судорожные приступы, кома. Продолжительность: до 4 сут, амнезия.
более 100	Гипертермический криз, угнетение дыхания, смерть в течение 3-10 сут от остановки дыхания

Характерными нарушениями, возникающими при легком отравлении сернилом, являются апатия, эмоциональное безразличие, утрата побуж­дения к действию, инициативы. Пораженный испытывает сонливость, появляются чувство нереальности окружающего и ощущение глубокого изменения собственной личности.

При более высоких дозах появляются кататонические расстройства (восковая ригидность мышц), расстройства мышления (нелогичность суждений, конфабуляции).

Психозы, развивающиеся при отравлении сернилом, характеризуются грубым расстройством «схемы тела», развитием делириозного состояния: зрительными и слуховыми галлюцинациями, бредом, агрессивным пове­дением, буйством.