- •Вещества, вызывающие преимущественно функциональные нарушения со стороны нервной системы
- •Отравляющие и высокотоксичные вещества нервно-паралитического действия
- •Конвульсанты, действующие на гамк-реактивные синапсы
- •Ингибиторы синтеза гамк
- •Гидразин
- •Антагонисты гамк
- •Бициклические фосфорорганические соединения (бцф) и их аналоги
- •Физико-химические свойства. Токсичность
- •Токсикокинетика
- •Проявления интоксикации
- •Механизм токсического действия
- •Медицинские средства защиты
- •Физико-химические свойства. Токсичность
- •Галлюциногены
- •Диэтиламид лизергиновой кислоты (длк)
- •Основные проявления интоксикации
- •Механизм токсического действия
- •Медицинские средства защиты
- •Основные проявления интоксикации
- •Механизм токсического действия
- •Механизм токсического действия
- •Вещества, вызывающие органические повреждения нервной системы
- •Тетраэтилсвинец (тэс)
Механизм токсического действия
Ботулотоксин оказывает повреждающее действие на различные структурно-анатомические образования периферической нервной системы: нервно-мышечный синапс, нервные окончания преганглионарных нейронов и парасимпатических постганглионарных нейронов. Токсины избирательно блокируют высвобождение ацетилхолина в этих структурах. Наиболее уязвимыми являются нервно-мышечные синапсы.
В опытах in vitro и in vivo, выполненных за рубежом (Пирс и соавт., 1997), установлено, что действие ботулотоксина приводит к угнетению как спонтанного, так и вызванного возбуждением нервного волокна выброса нейромедиатора в нервных окончаниях. Чувствительность постси-наптических рецепторов к ацетилхолину не изменяется. Блокада передачи сигнала не сопровождается изменением характеристик процессов синтеза и хранения ацетилхолина. При исследованиях in vitro установлено, что после добавления в инкубационную среду токсина в концентрации Ю-8 М спонтанная и вызванная активность концевой пластинки мотонейрона снижается на 90% в течение 60—90 мин. По расчетам, для блокады одного синапса достаточно 10 молекул яда. В экспериментах также установлено, что чем выше нервная активность, тем быстрее развивается блок проведения импульса в синапсах.
Полагают, что в основе эффекта лежит нарушение токсином механизма взаимодействия синаптических везикул, в которых депонирован аце-тилхолин, с аксолеммой, — необходимый этап процесса Са2+-зависимого экзоцитоза медиатора в синаптическую щель. Электрофизиологические исследования показывают, что в отличие от нормальной реакции нервно-мышечного синапса на повышение содержания кальция в инкубационной среде (дозо-зависимый выброс нейромедиатора) увеличение концентрации экстрацеллюлярного кальция с 2 до 16 мМ не приводит к усилению выброса ацетилхолина нервным окончанием, обработанным ботулотоксином. Только совместное введение в инкубат Са2+ (4 мМ и выше) и некоторых ионофоров (4-аминопиридин, гуанидин и др.) временно усиливает выброс ацетилхолина из нервных окончаний.
Действие вещества продолжительно, до нескольких недель, и потому характер взаимодействия токсина с пресинаптическими структурами-мишенями можно рассматривать как необратимое. Полагают, что восстановление нормальной иннервации мышц происходит в результате формирования новых синаптических контактов.
Морфологические изменения в пораженных синапсах не выявляются методами световой и электронной микроскопии.
Молекулярный механизм действия токсина окончательно не выяснен. Доказанными являются следующие представления.
Как указывалось ранее, периоду клинических проявлений предшествует скрытый период, во время которого происходит взаимодействие токсиканта с нервными окончаниями. Выделяют четыре периода действия токсина на синапс:
• связывание его с плазматической мембраной холинергических нервных окончаний;
• интернализация токсина путем эндоцитоза внутрь нервного окончания;
• высвобождение действующей части белковой молекулы токсина и проникновение ее в цитозоль пресинаптического окончания при участии рН-зависимой транслоказы;
• проявление действующей частью токсина свойств металл-зависимых эндопротеаз и разрушение специфических белков, участвующих в процессе выделения ацетилхолина из нервного окончания.
За процесс связывания с рецептором (акцептором) нервного окончания ответственна прежде всего тяжелая субъединица сложной молекулы токсина. Аффинность окончаний различных холинергических нейронов к молекулам ботулотоксина неодинакова. Наивысшим сродством обладают окончания мотонейронов, иннервирующих произвольную мускулатуру. У различных серологических типов ботулотоксина сродство к акцепторам неодинаково.
Интернализация связавшегося с рецепторами токсина осуществляется путем эндоцитоза. В результате токсин оказывается внутри нервного окончания заключенным в мембранные везикулы, называемые эндосомами.
После проникновения внутрь нервного волокна высокомолекулярная субъединица токсина образует пору в мембране эндосомы, которая действует как канал, через который легкая цепь проникает в цитозоль пресинаптического окончания.
Теперь, свободно передвигаясь в нервном окончании, легкая цепь токсина оказывает воздействие на субстратные белки.
Биохимические исследования показали, что нейротоксины обладают цинк-зависимой эндопептидазной активностью и энзиматически расщепляют ряд белков нервных окончаний, важных для нормального высвобождения нейротрансмиттеров. Ботулотоксины А и Е расщепляют белок SNAP-25, ботулотоксин С — НРС-1 (синтаксин), токсины D и F расщепляют изоформу VAMP-1 (синаптобревин-1), токсин В — VAMP-2 (синаптобревин-2) и т. д. Протеолитическое расщепление этих специфических белков в нервных окончаниях приводит к угнетению нормального высвобождения ацетилхолина и в конечном счете к появлению основных признаков ботулизма.
Мероприятия медицинской защиты
Специальные санитарно-гигиенические мероприятия:
• использование индивидуальных технических средств защиты (средства защиты органов дыхания) в зоне химического заражения;
• участие медицинской службы в проведении химической разведки в районе расположения войск; проведение экспертизы воды и продовольствия на зараженность ОВТВ;
• запрет на использование воды и продовольствия из непроверенных источников;
• обучение личного состава правилам поведения на зараженной местности.
Специальные профилактические медицинские мероприятия:
• проведение санитарной обработки пораженных на передовых этапах медицинской эвакуации.
Специальные лечебные мероприятия:
• своевременное выявление пораженных;
• применение средств патогенетической и симптоматической терапии состояний, угрожающих жизни, здоровью, дееспособности, в ходе оказания первой (само- и взаимопомощь), доврачебной и первой врачебной (элементы) помощи пострадавшим;
• подготовка и проведение эвакуации.