- •Вещества, вызывающие преимущественно функциональные нарушения со стороны нервной системы
- •Отравляющие и высокотоксичные вещества нервно-паралитического действия
- •Конвульсанты, действующие на гамк-реактивные синапсы
- •Ингибиторы синтеза гамк
- •Гидразин
- •Антагонисты гамк
- •Бициклические фосфорорганические соединения (бцф) и их аналоги
- •Физико-химические свойства. Токсичность
- •Токсикокинетика
- •Проявления интоксикации
- •Механизм токсического действия
- •Медицинские средства защиты
- •Физико-химические свойства. Токсичность
- •Галлюциногены
- •Диэтиламид лизергиновой кислоты (длк)
- •Основные проявления интоксикации
- •Механизм токсического действия
- •Медицинские средства защиты
- •Основные проявления интоксикации
- •Механизм токсического действия
- •Механизм токсического действия
- •Вещества, вызывающие органические повреждения нервной системы
- •Тетраэтилсвинец (тэс)
Антагонисты гамк
Антагонисты у-аминомасляной кислоты (ГАМК-литики), взаимодействуя с различными сайтами связывания на ГАМКл-рецепторах, либо экранируют их, либо изменяют чувствительность к нейромедиатору. Это приводит к деполяризации возбудимых мембран и повышению чувствительности многочисленных популяций нервных клеток к возбуждающим воздействиям. Развивается активация, а затем и гиперактивация структур мозга, сопровождающаяся глубоким нарушением функций ЦНС, а в случаях тяжелого поражения судорогами и смертью.
К числу ГАМК-литиков относятся вещества самого разного строения. Здесь и алкалоиды растительного происхождения (бикукуллин), и безазотистые растительные вещества (пикротоксин), а также многочисленные синтетические соединения: дисульфотетразоадамантан (ДСТА), норбор-нан, силатраны, бициклофосфаты и т. д.
В практике здравоохранения и хозяйственной деятельности эти вещества не используются. В силу высокой токсичности и избирательности действия их применяют в лабораторных исследованиях при изучении физиологии и биохимии ЦНС. С военными целями изучались бицикличе-ские фосфорорганические соединения и их аналоги (В. К. Курочкин и соавт., 1994; Байгар, 1998).
Бициклические фосфорорганические соединения (бцф) и их аналоги
В 1973 г. Bellet и Casida описали группу бициклических фосфорорга-нических соединений, не обладающих антихолинэстеразной активностью, но вызывающих приступ судорог и гибель экспериментальных животных при введении в малых дозах. Структуры БЦФ представлены на рис. 58. Биологически активные вещества такого строения относятся к бициклофосфатам, бициклофосфоротионатам и бициклофосфитам.
Токсичность БЦФ существенно зависит от строения радикала (R) и может быть очень высокой для отдельных соединений. Так, LD50 трет-бу-тилбициклофосфата для грызунов составляет около 0,05 мг/кг массы (близка токсичности зарина).
Близкие по структуре соединения — бицикло-орто-карбоксилаты (БЦК) (рис. 59) также способны инициировать токсический процесс.
Токсичность БЦК зависит от строения радикшюв R] и R2 и для некоторых представителей при внутрибрюшинном способе введения LD50 составляет около 1 мг/кг массы экспериментального животного (4-трет-бу-тил-1(3,4-дихлорфенил)-бицикло-орто-бензоат).
Все БЦФ и БЦК — твердые вещества, плохо растворимые в воде. Не проникают в организм через неповрежденную кожу. Могут оказывать токсическое действие при подкожном, внутримышечном, внутривенном, а некоторые представители, и при ингаляционном способе введения (в форме аэрозоля). Хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте.
Основные проявления интоксикации
Признаки отравления БЦФ и БЦК изучались на лабораторных животных. Поскольку проявления интоксикации различными ГАМК-ли-тиками достаточно близки, для характеристики поражения можно использовать также результаты немногочисленных клинических наблюдений людей, отравленных аналогами рассматриваемых веществ, в частности пикротоксином и др.
БЦФ не обладают выраженным местным действием. Эффекты развиваются после резорбции веществ в кровь и поступления их в ЦНС. Скрытый период редко превышает 30 мин. На центральную нервную систему ГАМК-литики действуют возбуждающим образом. Первым признаком отравления является повышение рефлекторной деятельности. Усиливается дыхание, возникает тошнота, возможна рвота. Появляются беспокойство, чувство страха, возбуждение, иногда с галлюцинациями. Отмечается напряженность различных групп мышц, дрожание конечностей. Температура тела повышается. Такое состояние может продолжаться в течение нескольких часов и более и сопряжено с полной утратой дееспособности. Если доза вещества близка смертельной, спустя несколько минут от начала интоксикации формируется состояние повышенной судорожной готовности — внешние раздражители (прикосновение, звук и т. д.) провоцируют ризус. Пострадавший падает на бок. Развиваются тонические судороги, опистотонус. На фоне судорог дыхание останавливается. Лицо становится цианотичным. Зрачки расширены (реже сужены). Возможны непроизвольные мочеиспускание и дефекация. В таком положении пострадавший находится 1—2 мин, затем приступ прекращается, мускулатура расслабляется. Восстанавливается дыхание. В межсудорожном периоде выявляются некоторый подъем артериального давления, брадикардия. Через непродолжительное время приступ повторяется. При первых судорожных припадках сознание сохранено, затем, после нескольких судорожных приступов, наблюдается переход в ступорозное состояние и потеря сознания. Через 5—10 припадков наступает смерть от асфиксии, нарушения сердечной деятельности, резкого падения артериального давления.
Среди ГАМК-литиков особенностью токсического действия обладает 2,2-ди(трифторметил)-3,3-дициано-5,6-дихлорнорборнан (норборнан) — один из самых токсичных синтетических конвульсантов.
Норборнан — кристаллическое вещество, практически нерастворимое в воде, оказывает эффект при всех способах введения. Видовая чувствительность к нему выражена слабо. Среднелетальная доза — 0,07—0,2 мг/кг. Вещество синтезировано в начале 80-х гг. XX в. Мидлтоном (США).
Интоксикация веществом характеризуется растянутой во времени клинической картиной. Так, при подкожном введении экспериментальным животным смертельной дозы норборнана скрытый период составляет около 1,5 ч, судорожный — до 4 ч, продолжительность жизни отравленных смертельными дозами животных — более 6 ч (для сравнения, аналогичные токсикодинамические характеристики пикротоксина составляют, соответственно: 0,5 ч; 0,5 ч и 1 ч). При несмертельных интоксикациях повышенная судорожная готовность у экспериментальных животных сохраняется несколько суток.
Механизм токсического действия
Поскольку ГАМК-реактивные структуры выявлены только в ЦНС, все эффекты, наблюдаемые при отравлении ГАМК-литиками, имеют центральное происхождение. Считается, что БЦФ и БЦК — неконкурентные антагонисты ГАМК. Они не взаимодействуют с сайтом связывания ГАМК на ГАМКд-рецепторе, а непосредственно действуют на хлорионо-форный канал (на эту же структуру действуют некоторые другие ГАМК-литики: пикротоксин, ДСТА, норборнан). В результате такого действия конформация ионофорного протеина изменяется — стабилизируется его «запертое» состояние. В итоге активация ГАМК-рецептора гамма-амино-масляной кислотой в физиологических концентрациях оказывается недостаточной для «открытия» канала и усиления трансмембранного тока ионов хлора. Неспособность ионов хлора проникать через возбудимые мембраны нейронов ЦНС приводит к снижению их потенциала покоя (деполяризации) и, следовательно, существенному понижению порога чувствительности к возбуждающим воздействиям. Существуют два методических приема, позволяющих количественно оценить способность различных ГАМК-литиков действовать на хлорионофорные каналы. Первый — основан на способности исследуемого вещества связываться с хлорионофорным протеином (изучается методами радиолигандных исследований). Второй метод предполагает определение in vitro способности вещества угнетать захват радиоактивного хлора суспензией, приготовленной из нейрональных мембран, выделенных методом ультрацентрифугирования. В многочисленных опытах показано, что токсичность БЦФ и БЦК для экспериментальных животных прямо пропорциональна их активности, по обоим показателям.
Установлено, что различия в продолжительности судорожного периода в клинике отравления ГАМК-литиками также могут быть объяснены особенностями их взаимодействия с хлорионофорным белком. Так, в отличие от БЦФ и БЦК, образующих с протеином хотя и прочную, но обратимую связь, норборнан практически необратимо связывается ионо-фором.
Полагают, что способность ГАМК-литиков изменять конформацию хлорионофорного канала зависит от степени активации других сайтов связывания на ГАМК-рецепторе. Так, in vitro при добавлении в инкубационную среду гамма-аминомасляной кислоты (активация ГАМК-сайта) переход рецептора в неактивное состояние под влиянием ГАМК-литиков ускоряется, а при добавлении бензодиазепинов (активация бензодиазе-пинового сайта) — замедляется. Это открывает возможность создания медицинских средств защиты от токсикантов.
Мероприятия медицинской защиты
Специальные санитарно-гигиенические мероприятия:
• использование индивидуальных технических средств защиты (средства защиты органов дыхания) в зоне химического заражения;
• участие медицинской службы в проведении химической разведки в районе расположения войск, экспертиза воды и продовольствия на зараженность ОВТВ;
• запрет на использование воды и продовольствия из непроверенных источников;
• обучение личного состава правилам поведения на зараженной местности.
Специальные профилактические медицинские мероприятия:
• проведение санитарной обработки пораженных на передовых этапах медицинской эвакуации.
Специальные лечебные мероприятия:
• применение антидотов и средств патогенетической и симптоматической терапии состояний, угрожающих жизни, здоровью, дееспособности, в ходе оказания первой (само- и взаимопомощь), доврачебной и первой врачебной (элементы) помощи пострадавшим; • подготовка и проведение эвакуации.
Медицинские средства защиты
Поскольку ГАМК-литики не являлись и не являются табельными ОВ современных армий, а масштабы их использования в хозяйственной деятельности крайне ограничены, разработка средств медицинской защиты от высокотоксичных веществ данной группы систематически не проводилась. Имеются отдельные сообщения о возможности разработки таких средств и целесообразности их использования в случае необходимости.
Основу медицинской защиты могут составить медикаментозные средства.
Основные направления разработки средств медицинской защиты от поражающего действия ГАМК-литиков (А. И. Головко и соавт., 1996)
Направление |
Препараты |
Активация ГАМКА-рецепторов |
Барбитураты |
|
Бензодиазепины и др. |
Противосудорожные средства, действующие |
Антагонисты возбуждающих аминокислот |
на иные нейромедиаторные системы |
(МК-801, кетамин и др.) |
Подавление разрушения и обратного |
Ингибиторы ГАМК-трансаминазы |
захвата ГАМК |
(аминооксиуксусная кислота, вигабатрин и др.) |
Ускорение метаболизма токсикантов |
Индукторы микросомальных ферментов |
Ускорение метаболизма. Установлено, что профилактическое назначение индукторов микросомальных энзимов экспериментальным животным (бензонал, фенобарбитал — 1 раз в сутки, трехкратно в дозе 40 мг/кг, внутрибрюшинно; перфтордекалин — 2 г/кг) в 1,5—1,8 раз снижает чувствительность к БЦФ на трое и более суток. Практическому использованию данного направления защиты препятствует существующая у индукторов, наряду со способностью понижать токсичность БЦФ, способность одновременно на относительно длительный срок повышать чувствительность организма к веществам, активируемым в процессе метаболизма. Поражение такими веществами не исключается в современных военных конфликтах.
Подавление разрушения ГАМК. Аминооксиуксусная кислота (АОУК), вигабатрин, у-винил-ГАМК и другие ингибиторы ГАМК-трансаминазы повышают уровень ГАМК в тканях головного мозга за счет угнетения процесса ее разрушения. При этом, возможно, блокируется также процесс обратного захвата ГАМК нервными окончаниями ГАМК-ергиче-ских нейронов и осуществляется накопление нейромедиатора в клетках глии. Повышение уровня ГАМК в ткани мозга приводит к усилению тормозных процессов в ЦНС и тем самым к снижению токсичности ГАМК-литиков. Так, при профилактическом введении АОУК (50 мг/кг внутри-брюшинно за 2 ч до введения токсиканта) в 1,2—1,5 раза понижает чувствительность экспериментальных животных к смертельным дозам пикро-токсина. Этот факт указывает на теоретическую возможность разработки профилактических антидотов на основе ингибиторов ГАМК-Т. Средства, допущенные к клиническому применению, среди ингибиторов ГАМК-Т в настоящее время отсутствуют.
Бензодиазепины. В качестве специфических противоядий ГАМК-лити-ков, обладающих физиологическим антагонизмом, возможно использование бензодиазепинов. Вещества этой группы, в зависимости от вводимой дозы, обладают седативным, противосудорожным и центральным миорелаксирующим действием и потому широко используются в медицинской практике. В настоящее время синтезированы и испытаны тысячи соединений. К клиническому использованию допущено несколько десятков веществ. В качестве противосудорожных средств предпочтение отдают клоназепаму, нитразепаму, лоразепаму, диазепаму. Бензодиазепины хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте, некоторые обладают удовлетворительной биодоступностью при внутримышечном введении (диазепам, феназепам и т. д.). Диазепам (рис. 60), лоразепам выпускают в форме таблеток и раствора для инъекций (5 мг/мл и 2,4 мг/мл соответственно).
Вещества легко проникают через ГЭБ. Взаимодействуя с ГАМКд-ре-цепторами, они усиливают эффекты ГАМК в ЦНС (включая спинной мозг, гиппокамп, черную субстанцию, кору мозга и мозжечка), повышая эффективность ГАМК-ергического синаптического торможения. Бензодиазепины взаимодействуют с собственным сайтом ГАМ К-рецептора и не действуют на сайт связывания ГАМК и хлорионофорный протеин. Их фармакологический эффект обусловлен повышением частоты открытий хлорионного канала возбудимых мембран нейронов, а также увеличением сродства (аффинности) ГАМК-рецептора к ГАМК.
Как следует из приведенного ранее материала, основными механизмами антидотного действия бензодиазепинов при отравлении ГАМК-ли-тиками являются: повышение эффективности обусловленного ГАМК торможения нейронов ЦНС, за счет модификации функционального состояния ГАМК-рецепторов, не связанных с ГАМК-литиками; уменьшение сродства ГАМК-рецепторов к ГАМК-литикам; понижение активности ГАМК-литиков в отношении рецепторов, защищенных бензодиа-зепином. При интоксикации ГАМК-литиками бензодиазепины оказываются эффективными при лечебном, но особенно при профилактическом способе применения. Так, в эксперименте, при введении за 30 мин до ДСТА феназепам (2 мг/кг) защищал от 2 и более среднесмертельных доз токсиканта. Показана их антидотная активность при отравлениях лабораторных животных бикукуллином, пикротоксином, БЦФ.
К числу недостатков бензодиазепинов как антидотов относится их слабая эффективность при отравлениях ГАМК-литиком длительного действия норборнаном, а также выраженное и продолжительное седатив-ное, а в действующих дозах и снотворное действие. Время действия бензодиазепинов зависит от скорости их метаболизма микросомальными энзимами печени и последующей конъюгации метаболитов и составляет после однократного введения от 10 до 100 и более часов.
Барбитураты. Барбитураты — физиологические антагонисты ГАМК-литиков. Они обладают антидотными свойствами при отравлениях бикукуллином, пикротоксином, БЦФ. Мединал, барбамил и фенобарбитал проявляли антидотную активность при профилактическом (за 15 мин) и лечебном (при появлении первых признаков интоксикации) применении в условиях пероральной интоксикации лабораторных животных (крыс, кошек) БЦФ (трет-бутилбициклофосфатом) (С. И. Локтионов и соавт.). Антидотная активность различных барбитуратов не в полной мере коррелирует с выраженностью их седативного и снотворного действия. Наибольшей активностью отличается фенобарбитал.
Механизм антидотного действия объясняют: потенцированием действия ГАМК на ГАМК-ергические рецепторы различных отделов ЦНС, обусловленным способностью барбитуратов увеличивать продолжительность периода открытия хлорионных каналов; способностью непосредственно активировать хлорионные каналы, взаимодействуя в относительно высоких дозах с хлорионофорным протеином; препятствовать действию на возбудимые мембраны возбуждающих аминокислот (глутамата и др.); блокировать Са2+-ионные каналы, препятствуя тем самым проникновению кальция из межклеточной среды внутрь нейрона, что необходимо для развития процесса возбуждения (М§2+-подобное действие) и т. д.
К числу недостатков барбитуратов, препятствующих их использованию в качестве средств медицинской защиты, можно отнести: недостаточную терапевтическую широту (противосудорожное действие отчетливо проявляется при введении веществ в дозах, вызывающих сон, угнетение дыхательного центра); необходимость введения веществ в относительно больших объемах (5 и более мл).
Другие противосудорожные средства. Препараты других фармакологических групп оказались недостаточно эффективными при отравлении ГАМК-литиками. Способностью потенцировать антидотное действие бензодиазепинов и барбитуратов обладают антагонисты возбуждающих аминокислот (кетамин), некоторые блокаторы кальциевых каналов (ни-федипин и др.).
Отравляющие и высокотоксичные вещества паралитического действия
Пресинаптические блокаторы высвобождения ацетилхолина
Ботулотоксин
Ботулотоксин — белок, продуцируемый микроорганизмами Clostridium botulinum. Эти бактерии способны размножаться в белковой среде в анаэробных условиях, и продуцируемый ими экзотоксин порой является причиной массовых отравлений, при использовании в пищу испорченных консервов, копченостей, грибов и т. д. (ботулизм). Впервые случай ботулизма был зарегистрирован в 1735 г. Первое описание вспышки массового отравления, обусловленного потреблением контаминированной кровяной колбасы, было сделано в Германии в 1793 г. Название — ботулизм, происходит от латинского слова botulus — колбаса (термин впервые использован для обозначения заболевания в XIX в.). В конце XIX в. Ван Эрменген связал развитие ботулизма с действием водорастворимого токсина, вырабатываемого анаэробной бактерией, названной тогда Bacillus botulinus.
Очищенный препарат экзотоксина Clostridium botulinum — ботулотоксин изучался военными специалистами США в качестве возможного отравляющего вещества (шифр — XR).