Опухолевая метаплязия

Часто опухоли способны при своём развитии трансформироваться, переходить в другие клеточные системы с характерными свойствами.

Син.: тумор, неоплазма, новообразование, бластома, онкос.

Локализация

Часто локализована в активно работающих органах, но регистрируется во всех биологических системах.

Распространение

Это одна из самых распространённых патологий. Опухоли часто встречаются среди домашних и зоопарковых животных.

Доброкачественные, злокачественные опухоли их характеристика и отличия.

По степени выраженности атипизма опухоли подразделяются на две большие группы:

1. Зрелые или доброкачественные или гомологичные опухоли;

2. Незрелые или злокачественные или гетерологичные, генотипические опухоли.

Доброкачественные опухоли могут переходить в злокачественные, этот процесс называется озлокачествление или малигнизация.

Основные отличительные признаки:

1. По скорости роста опухолевой ткани.

2. Злокачественные опухоли дают метастазы. Метастаз – перенос током крови или лимфы клеток злокачественного новообразования с закупоркой просвета соответствующего сосуда с разростом клеток в месте закупорки.

3. Злокачественные опухоли всегда дают рецидивы. Рецедив – повторное развитие опухоли на месте её удаления. Часто он происходит не за счет развития оставшихся опухолевых клеток, а за счет запрограмированности пат. процесса, его неизбежности, запрограмированности клеток на трансформацию.

4. Отличие по отношению опухоли к окружающим тканям. Клетки злокачественных новообразований обладают инфильтрирующим, инвазивным ростом (деструктивным), они проникают между клетками окружающих их тканей и вызывают лизис нормальных клеток. А доброкачественные опухоли вызывают только давление на нормальные ткани, вызывая атрофию.

5. Злокачественные опухоли обладают экзофитным ростом , а доброкачественные эндофитным ростом, т. е. ростом во внутрь.

6. Злокачественные опухоли обладают мультицентрическим ростом, а доброкачественные начинают рост с одного места.

7. Злокачественные опухоли обладают имплантационным ростом, ростом в виде «ползания» по слизистым и серозным оболочкам.

Причины

1. Дисонтогенетическая теория – теория дисэмбриогенеза, теория Конгейма, теория эмбриональных зачатков. В данной теории утверждается, что во время эмбриогенеза клетки из 3-х зародышевых листков могут попасть в другую среду, в результате этого появляются локусы клеток (пришельцев), которые могут послужить источником, в последствии, для развития опухолевых клеток. Клетки окруженные несвойственной им средой начинают конкурировать с окружающими их тканями, в результате пролиферации появляется опухоль. Рост клеток имеет либо спонтанный (вследствие конкуренции) характер либо индуцированный.

Недостатком является невозможность определения места расположения этих клеток-пришельцев за исключением их видимого месторасположения – на поверхности кожи (невусы и т. д.). В настоящее время существуют методики с помощью которых можно определить наличие «пришельцев» с использованием изотопов фосфора по характерному свечению на экране.

2. Теория аттракции – теория физического и химического бластомогенеза, теория Вирхова, теория раздражения. Бластомогенез представляет собой процесс образования опухоли под действием бластомогенов, веществ способствующих либо непосредственно вызывающих развитие опухолевой ткани (канцерогены).

«Бластомогеном или канцерогеном физической, химической либо вирусной природы, называют агент, способный вызвать или ускорять развитие новообразование, независимо от механизма его действия или степени специфичности эффекта.

Канцероген – это агент, который в силу своих свойств может вызвать необратимое изменение или повреждение в тех частях генетического аппарата, которые осуществляют гомеостатический контроль над соматическими клетками» (ВОЗ 1979г.).

Все бластомогены обладают следующими основными способностями:

• они являются мутаногенами, под действием которых возникают мутации в генетическом аппарате клетки и появляются клеточные элементы сильно отличающиеся по строению генома, т. е. бластомогены действуют на ядра клеток;

• они очень легко проникают через естественные барьеры организма;

• в больших дозах бластомогены вызывают токсический эффект, поэтому в клеточных системах с которыми они контактируют, происходят атрофические, дистрофические, а иногда некротические процессы. В субтоксических дозах бластомогены вызывают опухоли;

• бластомогены обладают способностью к суммации и кумуляции, т. е. накапливаются по мере повторных их поступлений в организм;

• некоторые бластомогены сами по себе не оказывают бластомогенного действия, но видоизменяясь в организме становятся очень активными.

Бластомогены бывают:

истинные – непосредственно вызывают опухоль, и

мотивационные – создают предпосылки для развития опухоли;

прямые – действующие сразу и

обратные – опухолевый рост получается посредством хейлонов (килонов). Это полипептиды которые в норме регулируют размножение, деление эпителиальных клеток и могут тормозить развитие опухоли. Если по каким-то причинам где-то остановился процесс деления, то хейлоны (факторы роста) действуют на геном клетки, стимулируя процесс деления. При выделении слишком большого количества этих веществ происходит действия их и на окружающие ткани, на все виды эпителия, вследствие чего происходит инверсия и развитие опухоли.

Различают:

1. Ко-бластомогены;

2. Син-бластомогены;

3. Антогон-бластомогены.

Ко-бластомогены способны в малых дозах видоизменять природу генома, бластомоген и опухоль становятся активные. Син-бластомогены это бластомогены, которые взаимно уравновешивают друг друга по своему действию. Антогон-бластомогены это два или несколько бластомогенов, которые находятся в конкурирующих отношениях, но в результате антагонизма появляется токсин, который отличается способностью быть инициальным.

Классификация бластомогенов.

А). Химические бластомогены.

1. Полициклические ароматические углеводороды (ПАУ), из которых наиболее активными являются – 9,10-диметил-1,2-бензантрацен, 3.4-бензпирен, 20-метилхолантрен, 1,2,5,6-дибензантрацен, 3,4,9-дибензпирен. Часто они вызывают опухоли на месте их приложения. Экспериментально доказана их способность к канценогенезу. 3.4-бензпирен является продуктом перегонки каменного угля, сланцев и нефти, а также обнаружен в смолах, образующихся при сгорании табака сигарет, обнаружен в некоторых пищевых продуктах, особенно в копчёностях. Длительный контакт с таким продуктом вызывает чаще всего опухоли кожи, рак лёгких.

Продукты ПАУ в организме претерпевают ряд превращений вследствие которых образуется– диол-эпоксиды – конечные канцерогенные метаболиты.

2. Ароматические азотсоединения, аминосоединения, из которых наиболее важное значение имеет бета-нафтиламин, бензидин, дианизидин, применяются в анилиново-красочной промышленности, для окраски тканей, в цветной печати, в полиграфии, в косметике, цветной фотографии; производные дефенила, нафталина (флуорен, 2-нифтиламин…) широко применяются в качестве полупродуктов при синтезе органики, красителей, инсектицидов, лекарств. Чаше всего эти соединения при попадании с кормом вызывают папиломы и рак мочевого пузыря у собак и у кроликов, у крыс вызывают опухоли печени, молочных желез, слухового прохода. 3-метил-N-диметиламиноазобензол, орто-аминоазотолуол обладают выраженным бластомогенным действием и экспериментально, при любом методе введения эти вещества вызывают развитие опухоли печени (гепатом, холангиом).

Непосредственным канцирогенным действием на ткани обладают, по-видимому, не сами ароматические амины, а определённые продукты их метаболизма, образующиеся в организме (в печени), в частности N-оксипроизводные этих аминов.

3. Нитрозосоединения (НС) и нитрамины такие как N-метилнитрозоуретан, метилнитрозомочевина, N-метил-N-нитро-N-нитрозогуанидин используются в качестве полупродуктов при синтезе красителей, лекарств, полимеров, в качестве антиоксидантов, растворителей, антикоррозийных средств. Соединения этой группы вызывают различные опухоли внутренних органов ( печени, мочевого пузыря, пищевода, преджелудка).

Эти соединения при попадании в организм равномерно распределяются в нём. Метаболизм нитрозаминов происходит главным образом в печени. Метаболиты НС в биосистемах вызывают повреждения путём алкилирования, карбомоилирования, гуанидирования, вызывают поперечные сшивания ДНК, что обеспечивает канцерогенный эффект.

4. Металлы, металлоиды, асбест. Неорганические соединения, особенно соединения содержащие никель, кобальт, мышьяк, алюминий, хром, кадмий, бериллий, свинец, титан и др. индуцируют саркомы у крыс, вызывают образование опухолей разной локализации, чаще в области лёгких, почках (свинец), костях (бериллий), яичниках. При длительном контакте с продуктами асбеста развиваются опухоли лёгких, мезотелиомы плевры, реже опухоли желудочно-кишечного тракта, мезотелиомы брюшины.

5. Уретан при любом способе введения может вызвать рак лёгких (аденомы), лейкоз.

6. Полимерные соединения (полиэтилен, поливинилхлорид, капрон, лавсан, нейлон, стекла, заменители кожи – винкристин.) часто вызывают развитие сарком.

7. Поверхностно активные вещества, в том числе стиральные порошки, мыла.

При действии многих химических бластомогенов в биосистеме происходят два процесса: первый – трансформация клеток; второй- процесс освобождения клетки от своего окружения (дискомплексация, десквамация), всегда при бластомогенезе разрушается межклеточное вещество, что вызывает, по закону контактного ингибирования, пролиферацию клеток.

Б). Физические бластомогены.

1. Ультрафиолетовые лучи вызывают опухоли кожи (рак, саркома), чаще всего в местах кожи с наименьшим волосяным покровом.

2. Ионизирующая радиация – рентгеновские лучи, альфа- и бета-излучения, потоки нейтронов. При общем облучении рентгеновскими лучами развиваются лейкозы, опухоли внутренних органов, чаще яичников, молочных желез, щитовидной железы, костей, ретикулярной ткани. При локальном облучении возможны карциномы, саркомы кожи и подкожной клетчатки в этих участках. Бета-лучи вызывают рак кожи.

При введении радиоактивных изотопов с длинным периодом полураспада к которым относят изотопы стронция, кальция, бария, радия, (Sr⁸⁹, Sr⁹⁰, Ca⁴⁵, Ba¹⁴⁰, Ra²²⁶), они накапливаются преимущественно в костях и вызывают остеосаркомы. Некоторые изотопы при введении внутрь избирательно накапливаются в печени (Ce¹⁴⁴, торий), в лёгких (P³² ,Ce¹⁴⁴), щитовидной железе и гипофизе (I¹³¹) и индуцируют опухоли.

В основе действия физического бластомогенеза лежит радиолиз воды. В результате действия физ. бластомогенов появляются перекисные соединения, которые вызывают «респираторный взрыв» и резкое повышение окислительных процессов в клетке, конечные продукты реакций которых вызывают мутации.

В). Биологические и природные бластомогены.

1. Бластомогены вирусного происхождения.

2. Природные канцерогены (около 20 канцерогенов). К ним относят продукты выделяемые низшими организмами – плесневыми грибами, циказин из пальмы, пиролизидиновые алколоиды крестовника, папоротника, танин и т. д.

Афлотоксины – гетероциклические соединения, образуемые плесенью Aspergıllus flavus, идентифицировано 4 вида афлотоксинов. Употребление продуктов пораженных этим грибом (арахис, зерно) способствует развитие опухолей печени (гепатоцеллюлярные карциномы). Часто встречается в некоторых странах Африки.

3. Токсины, выделяемые некоторыми бактериями.

Способность почти всех вышеперечисленных бластомогенов вызывать опухоли подтверждается экспериментально на мелких лабораторных животных.

3. Вирусно-генетическая теория (теория Л. А Зильбера, 1968 г.).

Современная схема вирусного канцерогенеза заключается в следующем:

1 – Проникновение вируса в клетку и закрепление его генетического материала путём встраивания в клеточную ДНК;

2 – начало активизации онкогенов находящиеся в составе вирусного генома и образование специфических мРНК и онкобелков;

3- онкобелки – продукты онкогенов – воздействуют на клетку таким образом, что она теряет чувствительность к влияниям, регулирующим её деление, становится опухолевой и приобретает другие фенотипические признаки (морфологические, биохимические, цитогенетические).

Онкобелки представляют собой вещества, появляющиеся вследствие активного функционирования вирусного онкогена, встроенного в клеточную ДНК, это почти все фосфопротеины и по своим свойствами являются ферментами, относящиеся к протеинкиназам, что возможно обеспечивает трансформацию клетки (изменение ДНК клетки) и образование опухоли.

По онкогенности вирусы могут быть разделены на «истинно онкогенные» и «потенциально онкогенные». К первой группе относят вирусы, вызывающие, независимо от условий взаимодействия с клеткой, превращение нормальных клеток в опухолевые. Это РНК-содержащие онкогенные вирусы. Вторая группа, включающая ДНК-содержащие вирусы, является онкогенной лишь в лабораторных условиях и у животных, не являющихся природными носителями.

Всемирной организацией здравоохранения все онковирусы были разделены на 3 группы:

1. мелкие (величиной 43-70 ммк) ДНК-содержащие вирусы группы папова, аденовирусов;

2. РНК-содержащие вирусы величиной 70-100 ммк. В эту группу входят вирус куриной саркомы Рауса, вирусы лейкоза птиц и млекопитающих, вирусы рака молочных желез мышей и др.;

3. Крупные, величиной 200-250 ммк ДНК-содержащие вирусы, к которым относят вирус фибромы кролика, яба-вирус и др.

Мелкие ДНК-содержащие вирусы.

• Adenovırıdae. Вирусы из этого семейства способны вызывать опухоли у человека, птиц, обезьян, грызунов. При заражении нечувствительных клеток синтез вируса блокируется на стадии образования ранних вирусных РНК, белков и вирусных ДНК, что является пусковым при канцерогенезе. Трансформированные аденовирусом клетки не продуцируют инфекционный вирус и не способны воспроизводить вирусные частицы при слиянии их с чувствительными клетками. При этом трансформированные клетки не погибают, а, наоборот, усиленно размножаются.

• Papovavırıdae. Одни из представителей этого семейства – онкогены, вирусы из рода A – Papıllomavırus вызывают папилломы у человека, кролей (папиллома Шоупа), собак, КРС, возможно лошадей, МРС, грызунов; из рода В – Polyomavırus к которым относят вирус полиомы мышей, вакуолизирующий вирус обезьян и кролей, вирус К мышей, вирус человека ВК 5-го типа, вирус лейкоэнцефалита человека. Также как и аденовирусы способны вызывать трансформацию клетки, при которой вирусная ДНК интегрирует с геномом. Кроме того, папововирусы способны образовывать Т-антигены, вызывающие мутации.

РНК-содержащие вирусы.

• Famıly Retrovırıdae. Семейство включает три подсемейства, из которых «опухолеродным» является Oncornavirinae (вирусы из семейства Lentivirinae вызывают медленные инфекции животных и Spumavirinae семейство пенящих вирусов). Выделено около 100 видов онкорновирусов, являющиеся естественными возбудителями большинства природных злокачественных новообразований у животных и вызывающие лейкоз птиц, лейкемию мышей, кошек, лейкоз КРС, фибросаркому кошек, рак молочных желез мышей и др. Вирусная частица онкорнавируса содержит ряд ферментов (транскриптазы), которые после попадания в клетку могут вызвать биосинтез молекулы ДНК на цепи вирусной РНК. Такая вирусоспецифическая ДНК включается затем в геном клетки, соединяясь с клеточной ДНК. Во многих случаях вирусы существуют у хозяев в латентном периоде и передаются следующему поколению животных через половые клетки, молоко.

Крупные ДНК-содержащие вирусы.

• Famıly Herpetovırıdae. Почти 12 видов из многочисленной группы герпесвирусов вызывают развитие естественных злокачественных опухолей у животных и человека: болезнь Марека у кур – контагиозный лимфоматоз, карцинома почек Люкке у лягушек, вирус Эпштейна-Бар – возбудитель инфекционного мононуклеоза, вирус герпеса обезьян вызывающий лейкоз, возможно рак шейки матки у женщин.

• Вирусы из группы оспы, некоторые представители которой вызывают доброкачественные гистиоцитомы обезьян (Болезнь Яба), фиброму кроликов и др.

Некоторые учёные (Хюбнер, Тодаро, Зильбер) предполагают, что онковирусы встраиваются в геном клетки и могут передаваться вертикальным путём, что доказано (по крайней мере для онкорнавирусов) экспериментально методом фингерпринта путем картирования генома вирусов (Дж. Рогес, 1975).

4. Полиэтиологическая теория – утверждает, что не существует монокаузализма. По совокупности различных факторов, способстующих трансформации клеточной ДНК, происходят необратимые нарушения в геноме клетки, приводящие к развитию опухоли.

Способствовать этому могут, в том числе и эндогенные канцирогенные вещества, особые условия внутренней среды, связанные с генетическими, гормональными и обменными нарушениями. Гормональные нарушения в организме могут способствовать развитию рака в организме. Известно, что при введении в организм определённых гормонов (эстрогены, пролактин, тиреотропин…), которые в норме могут стимулировать деление клеток, возрастает «уязвимость» клеток к действию онкогенных факторов и веществ. Гормоны не индуцируют, а могут создавать условия для возникновения опухоли.

Есть данные, что нарушения обмена триптофана и тирозина ведёт к образованию канцерогенных метаболитов, возможно ответственных за онкопатологии.

В группу риска попадают животные подвергающиеся травмированию, как внутреннему (например- при постоянном трении и давлении, оказываемыми конкрементами в полых органах) так и наружному (переломы костей, ожоги, ушибы).

С возрастом количество онкобольных животных увеличивается, возможно за счет неполноценности строения внутриклеточных ферментных систем, из-за накапливания канцерогенов, различных эндогенных нарушений. Некоторые учёные считают, что гипометилирование ДНК с возрастом увеличивается и может приводить к нарушениям в структуре ДНК.

Механизмы канцерогенеза.

Механизм трансформации клеток и образование опухолевых элементов рассматривается в виде двухстадийной модели канцерогенеза.

При этом соблюдаются следующее: - воздействие одного инициатора (вещества, непосредственно вызывающего необратимые нарушения в геноме) или одного промотора недостаточно; - действие инициатора и промотора не перекрываются во времени, т. е. «время не лечит»; - частота опухолей увеличивается, если промотор действует после инициатора; - интервал между воздействием инициатора и промотора не влияет на конечную частоту опухолей; - частота опухолей зависит от дозы инициатора.

1-я стадия – инициация – происходит образование «латентной» клетки, предрасположенной к трансформации. Происходят необратимые нарушения в геноме клетки под действием бластомогенов различной природы или при действии их совокупности. Канцероген, онкоген взаимодействует с ДНК и РНК клетки, с её белками, вызывая модификации в их структуре, изменения в количестве копий генов или целостности хромосом.

2-я фаза – промоции – инициированная клетка приобретает фенотипические свойства трансформированной клетки в результате изменений генной экспрессии. На раннем этапе обратима. Промоторы «напрягают» клетку работать так как им нужно, активируют клеточную протеинкиназу, усиливают транспорт гексозы, увеличивают активность орнитин-декарбоксилазы, продукцию полиаминов, блокируют межклеточные связи. Всё это направлено для активизации процессов для последующей пролиферации, для трансформации в опухолевые клетки с характерными свойствами.

Иммунология опухолей

Не смотря на прогрессирующий рост опухоли, не существует иммунологический толерантности к опухолевым антигенам. Опухолевая клетка экспрессирует по крайней мере два вида Аг, отличающиеся от Аг нормальной клетки. Один тип антигенов является общим для всех видов опухолевой ткани, а второй – К-Аг является специфичным, благодаря чему становиться возможным определение классификации опухолевых клеток. Кроме того, ведутся разработки по возможному применению профилактической вакцинации против опухолей. Вакцина при этом может содержать как специфические опухолевые Аг и общие, так и по отдельности, при этом модулируя иммунный ответ.