Хохлов

Глава 6. Методические рекомендации Перенос технологий в производстве лекарственных средств. Обеспечение качества

5.3.Перечень и объем этих исходных данных может различаться для нового продукта, переносимого со стадии разработки, и для уже выпускаемого коммерческого продукта при переносе на другой участок.

5.4.Значительная часть перечисленных сведений обычно содержится в технологическом регламенте (лабораторном, опытно-промышленном или промышленном), разработанном на момент переноса, а также в отчетах о разработке продукта. Однако рекомендуется сбор и изложение информации дляпереносатехнологиивспециальномДосьепереносатехнологии,состав

ипримерное содержание разделов которого приведены в Приложениях 1–3 к Главе 7.

6.Анализ рисков при переносе технологий

6.1.При планировании переноса технологий должны быть оценены риски, обусловленные расхождениями между технологическими и процедурными требованиями передаваемого процесса и возможностями и практикой действий принимающей стороны. В процессе оценки рисков должна быть проведенакачественнаяиликоличественнаяоценкакритичноститакихразличий и определена их приоритетность.

6.2.Для проведения оценки рисков должны привлекаться представителипередающейипринимающейстороны,являющиесяспециалистамивнеобходимых областях (технология, производство, качество, автоматизация, снабжение, охрана труда и т.д.). Рекомендуется проводить анализ рисков как можно раньше, чтобы можно было своевременно снизить возможные риски, и чтобы выполнение действий по снижению рисков не приводило к существенным задержкам сроков переноса технологии.

6.3.На основании изучения различий могут быть идентифицированы риски, которые могут оказывать прямое или косвенное воздействие на критические показатели качества продукции, критические параметры и эффективность процесса. Если нет достаточных данных или знаний для определения потенциальных рисков при сопоставлении передающей и принимающейплощадок,тоследуетиспользоватьсистемныйметоддляоценки влияния потенциальных отклонений, создающих риски, путем анализа компонентов систем, включенных в перенос технологий.

6.4.Ключевымиаспектами,требующимиизученияприанализерисковв переносе технологий, являются, например:

•оборудование, инженерные системы, контрольно-измерительные приборы и средства управления и автоматизации

271

Промышленная фармация. Путь создания продукта

•сырье и материалы

•рабочие процедуры и параметры процесса

•вспомогательные процессы производства

•ресурсы (персонал, его наличие и квалификация)

•аналитические процедуры.

6.5.Этапы оценки рисков обычно включают в себя определение потенциальных отклонений и сбоев, вероятности их возникновения и способностиобнаружения,наосновекоторыхопределяетсяобщаястепеньриска.Для установления приоритетности риска должно быть документально оформлено обоснование ранжирования факторов риска (критичность, вероятность возникновения и обнаружения), порядокрасчетавеличины приоритетности

икритерии приемлемости риска, которые зависят от применяемого метода анализа рисков.

6.6.На основании установленной величины приоритетности (уровня) риска и ее ранжирования, для рисков с высоким уровнем должны быть определены соответствующие меры по снижению уровня риска до приемлемого значения. Эти меры и действия могут иметь различный характер и применяться на разных этапах переноса технологий, например, модификация или приобретение оборудования, проведение дополнительных исследований, сбор дополнительной информации, проектные решения и т.д.

6.7.Мероприятия по снижению уровня неприемлемых рисков должны отражатьсявпланепереносатехнологийсуказаниемконкретныхдействий, этапов и исполнителей. В ходе выполнения переноса должен проводиться пересмотр рисков с целью определения фактических результатов и эффективности мер по их снижению.

7.Организация переноса технологий

7.1.Дляпереносатехнологийнаиболееприемлемымявляетсяиспользованиепроектногоподхода,которыйхарактеризуетсяследующимиосновными параметрами:

7.1.1.Формулирование и согласование объема работ по проекту.

7.1.2.Определение сроков начала и окончания, а также этапов и графика выполнения проекта.

7.1.3.Формирование структуры управления проектом, включающей представителей сторон, участвующих в проекте.

7.1.4.Заключение соглашения по стоимости, ресурсам и результатам выполнения проекта.

7.2.Любой проект по переносу должен управляться командой с четко определенными областями ответственности. Эта команда должна быть на-

272

Глава 6. Методические рекомендации Перенос технологий в производстве лекарственных средств. Обеспечение качества

бранаизсотрудниковсоответствующихподразделенийиучастковпередающейипринимающейстороны.Членыкомандыдолжныиметьнеобходимую квалификацию и опыт, для управления отдельными частями проекта по переносу технологий.

7.3.В организации переноса технологий могут быть выделены следующие основные этапы:

•Оптимизация процесса.

•Выбор производственного участка.

•Проведение анализа рисков.

•Планирование переноса технологий.

•Обучение персонала (при необходимости).

•Трансфер аналитических методов (при необходимости).

•Перенос и масштабирование процесса.

•Изготовление серий для испытаний (при необходимости).

•Валидация процесса и завершение переноса технологий.

•Производство после переноса.

7.4.Примерный календарный план выполнения этапов переноса технологий приведен в Приложении 4.

7.5.Оптимизация технологического процесса

Оптимизация подтверждает готовность технологического процесса и продукта к переносу и фиксирует состояние разработки продукта на этот момент. Она является подготовительной фазой, за которую полностью отвечает передающая сторона, поэтому может выполняться до начала совместных мероприятий сторон по переносу технологий.

7.5.1.При переносе технологии со стадии разработки в промышленное производство оптимизация обычно проводится для процесса, который использовался для получения серий продуктов для клинических исследований и/или для процесса, уже предназначенного для производства готового товарного продукта. На этой стадии разработки процесса уже установлен (заморожен) окончательный метод синтеза фармацевтической субстанции и имеются

вналичии валидированные аналитические методы. Это гарантирует, что не будетпроисходитьбольшихизмененийвсвойствахФС,инаоснованииметодов контроля может быть сделано надежное заключение о качестве ФС.

В этом случае в фазе оптимизации технологический процесс должен быть отработан и закончен как минимум в пилотном масштабе (не менее 1/10 от объема товарной серии) путем проведения тестовых прогонов на основе подготовленной документации со стадии разработки. Как правило, в эту документацию входят отчеты о разработке и технологический регламент.

7.5.2.В случае переноса технологий со стадии лабораторной разработки на пилотное производство технологический процесс должен быть отработан и проведен в лабораторном масштабе.

273

Промышленная фармация. Путь создания продукта

7.5.3.Вфазеоптимизациипередающейсторонойдолжныбытьподготовлены Досье переноса технологии (см. Приложение 1) и шаблоны досье на серию в соответствии с требованиями Правил GMP. Оптимизация процесса должна быть закончена производством передающей стороной нескольких серий, изготовленных с применением предельных значений критических параметров стандартного процесса (пограничных серий). Заполненные досье этих серий прилагаются к документации по переносу технологии. Полученные на этапе оптимизации данные и параметры должны быть учтены

вокончательной версии Досье переноса технологии и технологического регламента (лабораторного или опытно-промышленного).

7.5.4.При переносе промышленной технологии на другой производственный участок в фазе оптимизации процесса необходимо только составление Досье переноса технологии. Для остальных составляющих могут быть использованы имеющиеся документы из текущего производства (промышленный регламент, шаблоны досье на серию и заполненные досье на серию для выпускаемого продукта, отчеты о валидации процесса).

7.5.5.В случае отсутствия у передающей стороны технологического регламента (например, если она находится за пределами Российской Федерации) должны использоваться документы, содержащие аналогичную информацию о продукте и процессе, такие как производственная рецептура и технологическиеинструкции,оценочныелистыпопромышленнойбезопасности, охране здоровья персонала и окружающей среды, и другие.

7.6. Выбор производственного участка

7.6.1.Для начала переноса должен быть выбран и определен участок, на котором предполагается размещать производство переносимой продукции. Выбор и квалификация потенциального производственного участка должны быть проведены с учетом выполнения различных требований, определяемых продуктом и процессом, а также требований в отношении промышленной безопасности, охраны здоровья персонала и окружающей среды,обеспечениякачества,санитарныхнормитребований,идругих.Эти требования могут быть перечислены в спецификации, составленной передающей стороной.

7.6.2.В случае проектирования и строительства нового (или реконструкции существующего) производственного участка требования к нему формулируются в задании на проектирование, составленном в соответствии с Методическими рекомендациями [171].

7.6.3.Передающая сторона должна оценить пригодность и степень готовности принимающей стороны для переноса технологии по следующим основным параметрам:

−соответствие помещений, оборудования и других технических средств заданным требованиям (см. п. 7.6.1);

−применяемые технологии и методы контроля качества;

−наличие и уровень поддерживающих сервисов (например, закупка и механизм учета, процедуры контроля качества, документация, компьютер-

274

Глава 6. Методические рекомендации Перенос технологий в производстве лекарственных средств. Обеспечение качества

ная валидация, квалификация оборудования, техническое обслуживание оборудования и помещений, вода для фармацевтического производства, обращение с отходами);

−наличие, функционирование и соответствие фармацевтической системы качества требованиям Правил GMP;

−возможность совмещения производства переносимого продукта с другими препаратами, выпускаемыми на этой площадке;

−квалификация и опыт персонала подразделений производства и контроля качества;

−логистические требования;

−коммерческие и финансовые вопросы.

Для оценки может быть проведен аудит потенциальных производственных участков на соответствие указанным выше требованиям, при необходимости с привлечением для этого независимой третьей стороны. Анализ технического соответствия между передающей и принимающей стороной должен также включать оценку технических рисков и потенциальных несоответствий регуляторным требованиям.

7.6.4.После выбора наиболее подходящего производственного участка может быть проведено дополнительное совместное изучение возможностей принимающей стороны. Принимающая сторона должна быть в состоянии при необходимости подстроить предполагаемые мощности производства. Если возможно, должно быть установлено с самого начала, как предполагается выпускать продукт: посерийно, непрерывно или кампаниями.

7.6.5.Принимающая сторона должна выявить существующие различия помещений, систем и производственной мощности и обсудить с передающей стороной эти различия для понимания их возможного влияния на способность проводить процесс, при условии достижения требуемого качества продукта. Анализ несоответствий должен идентифицировать необходимость адаптации существующего оборудования, или приобретения нового, или изменения процесса, чтобы можно было воспроизвести передаваемый процесс. Должны быть выполнены требования Правил GMP, а также рассмотрены запланированные объемы производства и объем серий (например,тежесамые,масштабированныеиликампаниями).Факторыдля сравнения включают:

−минимальную и максимальную мощность;

−материал конструкции оборудования и систем;

−критические рабочие параметры;

−критические компоненты оборудования (например, фильтры, дисплеи, датчики давления или температуры);

−критические показатели качества продукции;

−диапазон применения продукции.

На основе информации, полученной от передающей стороны, принимающая сторона должна разработать соответствующие стандартные операционные процедуры и документацию до начала производства.

275

Промышленная фармация. Путь создания продукта

7.6.6. Принимающая сторона должна проверить информацию по оборудованию и системам, предоставляемую передающей стороной вместе с ее инвентарным перечнем, включая статус квалификации, и провести подробное сравнение оборудования на обоих участках в отношении его функциональности.Передающаяипринимающаясторонадолжнысовместнопроверить, чтобы были в наличии следующие удовлетворительно выполненные протоколы на участке принимающей стороны:

−квалификация монтажа (IQ) и функционирования (OQ) для технологического, упаковочного и аналитического оборудования и приборов;

−квалификация помещений для производства и упаковки.

7.7.Проведение анализа рисков для качества продукции

См. раздел 6.

7.8.Планирование переноса технологий

Во время этапа планирования определяется и согласовывается объем и время переноса, формируется команда по переносу технологий, с учетом информации, собранной и проанализированной на предыдущей фазе.

7.8.1. Подготавливается план переноса, в котором перечисляются и описываются последовательные стадии переноса технологий. Этот план должен включать:

−цели и объем переноса технологий;

−ключевой персонал обеих сторон, и его ответственность;

−сравнение материалов, методов и технических средств у передающей

ипринимающей стороны;

−стадии переноса с перечислением основных мероприятий, которые должны быть на них выполнены, и указанием документов и критериев, подтверждающих удовлетворительное выполнение каждой стадии до начала следующей;

−идентификацию критических контрольных точек;

−указание о необходимости и организации трансфера аналитических методов;

−вопросы обучения персонала принимающей стороны;

−информацию об опытных производственных сериях, сериях для изучения стабильности продукта и валидации процесса;

−контроль изменений для каких-либо обнаруженных отклонений при переносе;

−оценку конечного продукта;

−мероприятия для сохранения архивных образцов активных субстанций, промежуточных и готовых продуктов, а также информацию о стандартных образцах, если необходимо.

План переноса технологий должен быть согласован всеми ключевыми участниками проекта передающей и принимающей стороны и утвержден уполномоченными руководителями обеих сторон.

276

Глава 6. Методические рекомендации Перенос технологий в производстве лекарственных средств. Обеспечение качества

7.8.2.На этом этапе составляется соглашение о переносе технологий, подписание которого ответственными лицами передающей и принимающей сторонойозначаетзавершениепланированияиначалопереносатехнологий.Соглашениеопереносетехнологий,какправило,включаетследующиеразделы:

•Описание цели и объема переноса технологий.

•Описание необходимых мероприятий.

•Календарный план и срок действия.

•Меры по очистке и предупреждению перекрестного загрязнения для переносимого продукта и для других продуктов на участке.

•Оценка качества технических средств передающей стороны.

•Соглашение о качестве (отдельный документ).

•Вопросы промышленной безопасности, охраны здоровья персонала и окружающей среды.

•Организация обучения персонала принимающей стороны.

•Необходимые инвестиции и инициативы.

•Назначение ответственных ключевых лиц и подразделений с обеих сторон, с распределением ответственности.

•Необходимые документы и исходные данные, предоставляемые передающей стороной.

•Необходимые документы, составляемые при переносе технологий для подтверждения надлежащего выполнения переноса и соответствия регуляторным требованиям, включая необходимость заключительного отчета или иного документа.

•Порядок взаимодействия сторон после завершения переноса техноло-

гий.

7.8.3.На этапе планирования также разрабатываются программы обучения персонала принимающей стороны, включающие специфические аспекты по продукту, процессу и оборудованию.

7.9. Обучение персонала (при необходимости)

Уровень квалификации персонала и объем необходимого обучения может быть идентифицирован на этапе выбора производственного участка

изатем закреплен в соглашении о переносе технологий. Объем и порядок проведения обучения зависит от многих обстоятельств, но, как правило, определяетсяпередающейстороной,котораяявляетсявладельцемпроцесса

иинформации о нем.

Поскольку обучение персонала является составной частью плана переноса технологий с закреплением обязательств сторон в соглашении о переносе, то оно может быть начато только после подписания этого соглашения. Обучение должно быть завершено до начала самостоятельного выполнения процесса персоналом принимающей стороны.

7.10. Трансфер аналитических методик

7.10.1. Трансфер аналитических методов должен быть осуществлен до начала переноса технологий. Аналитические методы, используемые для

277

Промышленная фармация. Путь создания продукта

испытания фармацевтических продуктов, исходных материалов, упаковочных материалов и для контроля очистки (остатков) должны быть внедрены в контрольной лаборатории как минимум до начала проведения испытаний образцов при валидации процесса принимающей стороной.

7.10.2.Для трансфера аналитических методов передающей стороной долженбытьподготовленпротокол,определяющийстадиитрансфера.Протокол трансфера аналитических методов должен описывать цели, объем, ответственности передающей и принимающей стороны, спецификацию материалов и методов, дизайн эксперимента и критерии приемлемости, документацию (включая информацию, которая должна быть предоставлена вместесрезультатами,иформуотчета,еслионтребуется);отклонения,ссылки, утверждение с подписями, и сведения о стандартных образцах (исходные материалы, промежуточные и готовые продукты). После завершения трансфера аналитических методов передающая и принимающая сторона должны подготовить совместный отчет.

7.10.3.Передающая сторона при трансфере аналитических методов от-

вечает за:

−проведение обучения аналитиков и другого персонала контроля качества принимающей стороны по переносимым методам, если это требуется;

−помощьванализерезультатовиспытанийприконтролекачества,полученных принимающей стороной;

−определение всех методов, которые должны быть перенесены для данного продукта, исходного материала или проб для контроля очистки;

−определение дизайна эксперимента, методов отбора проб и критериев приемлемости;

−предоставление отчетов о валидации для переносимых методов и демонстрацию их надежности;

−предоставление необходимых подробностей по используемому оборудованию (как часть отчета о валидации) и по любым стандартным образцам;

−предоставление утвержденных стандартных операционных процедур, используемых для проведения испытаний;

−анализ и утверждение отчетов о трансфере.

7.10.4.Принимающая сторона отвечает за:

−проверку аналитических методов, предоставленных передающей стороной и формальноеодобрение критериев приемлемости передвыполнением протокола трансфера;

−гарантирование того, что у нее имеется необходимое оборудование для контроля качества и что оно квалифицировано. Оборудование, используемое принимающей стороной во время трансфера аналитических методов, должно соответствовать спецификациям и гарантировать, что требования метода/спецификации выполнены;

−наличие адекватно обученного опытного персонала для аналитического контроля;

278

Глава 6. Методические рекомендации Перенос технологий в производстве лекарственных средств. Обеспечение качества

−предоставление системы документации, допускающей приемку и проведение контроля проб в соответствии с требуемыми спецификациями, с использованием утвержденных методов испытаний, а также составление отчетов, запись и сбор данных и назначение статуса (одобренный, забракованный, карантин);

−выполнение протокола трансфера;

−проведение необходимой валидации для поддержки внедрения метода;

−составление и получение утверждения протоколов трансфера.

7.11. Перенос и масштабирование процесса

Во многих случаях перенос технологии включает изменение объема серии,котороеможетбытьееувеличениемилиуменьшением(масштабирование процесса). Это изменение масштаба будет обрабатываться одинаковым образом в любом из этих случаев, хотя в большинстве случаев переноса технологии имеет место масштабирование с увеличением объема.

В случае отсутствия масштабирования при переносе технологии, например, при переносе товарного продукта на другой участок для производства по контракту этот этап необходим для адаптации процесса и продукта при переносе и достижения уверенности в том, что будут учтены имеющиеся различия в оснащении участков и другие существенные различия между передающей и принимающей стороной.

На этапе переноса и масштабирования должно быть доказано, что предназначенный для переноса процесс будет воспроизводиться в заданном окончательном масштабе в условиях и на оборудовании, имеющихся у принимающей стороны. Для этого перенос и масштабирование должны быть проведены как передающей, так и принимающей стороной, поэтому дан-

ный этап разбивается на фазы предварительного и окончательного пере-

носа технологии.

7.11.1. Предварительный перенос проводится у принимающей стороны в соответствии с протоколом, подготовленным передающей стороной (владельцем процесса) и основанным на имеющейся документации по разработке, Досье переноса технологии и опытах по оптимизации процесса. За проведение и документирование предварительного переноса отвечает передающая сторона, но принимать участие в выполнении этой стадии должен персонал как передающей, так и принимающей стороны.

Протокол предварительного переноса может содержать следующие разделы:

•Введение и цель (объем переноса и масштабирования).

•Условия и предпосылки (квалификация оборудования, калибровка приборов).

•Спецификации и испытания.

•Исходные материалы (перечень фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ, включая указание утвержденных поставщиков).

•Технологический процесс (описание процесса с этапа оптимизации;

пояснение критических параметров, которые должны быть изучены).

279

Промышленная фармация. Путь создания продукта

•Используемое оборудование.

•Отбор проб.

При выполнении предварительного переноса технологии процесс повторяется необходимое количество раз для получения параметров процесса и показателей продукта, которые соответствуют спецификациям на продукт и процесс, приведенным в протоколе. При необходимости масштабирования процесса соответствующие испытания и отработка процесса проводятся на этом этапе. Результаты и заключение испытаний документируются в отчете о предварительном переносе технологии, подготовленном передающей стороной. Отчет должен включать предложения по параметрам стандартного процесса для окончательного переноса технологии.

7.11.2.Окончательный перенос проводится у принимающей стороны

всоответствии с протоколом, подготовленным принимающей стороной и согласованным с передающей стороной и отделами обеспечения качества (ООК) обеих сторон. За проведение и документирование окончательного переноса отвечает принимающая сторона.

При окончательном переносе технологии осуществляется установ-

ление и отработка стандартного окончательного процесса, для чего изготавливается несколько опытных серий, в которых изучаются критические параметры процесса. Это подразумевает проведение процессов при различных экстремальных значениях параметров. При научном обосновании эти пограничные испытания могут быть проведены путем изучения «наихудшего случая», когда изучаются все параметры в одном опыте на «верхнем» пределе, а в другом – на «нижнем» пределе, вместо того чтобы проверять отдельно экстремальные значения для каждого параметра.

Протокол окончательного переноса может содержать следующие разделы:

•Введение и цель (объем переноса и масштабирования).

•Состав продукта (производственная рецептура).

•Технологический процесс (технологическая и аппаратурная схема, описание стадий).

•Критическиеаспектыдляиспытаний(спецификацииииспытанияпродукта;параметры процесса для испытания; обоснование испытаний по «наихудшему случаю»).

•Отбор проб.

Вслучаепродукта,выпускаемогоснесколькимизначениямиактивности, может быть обосновано (при условии одного и того же процесса и оборудования, одинакового размера серии, одинаковых вспомогательных веществ и т.д.)проведениепограничныхпроцессовнанаименьшеминаибольшемзначении активности. Для демонстрации адекватности процессов смешивания и однородности массы в процессе производства и в конечной продукции серии должны быть проанализированы с применением послойного отбора проб на соответствующих стадиях процесса.

280