Хохлов

Глава 5. Методология переноса технологий

Рис. 29. Переносы технологии в жизненном цикле лекарственного средства

Взависимости от сложности и новизны лекарственного средства, целей

изадач переноса и других аспектов эти этапы могут выполняться как одной организацией, так и различными компаниями и группами внутри одной компании. Независимо от этого к переносу технологий должны применяться одинаковые подходы и соблюдаться основные принципы, которые обеспечат надлежащий переход между этапами в жизненном цикле и надлежащую передачу необходимых знаний и информации. Знания о продукте и процессе представляют собой совокупность полезной информации и данных, собранных и полученных начиная со стадии лабораторных исследований продукта, его последующей разработки и испытаний, а затем в течение коммерческого производства. Источниками этих знаний являются:

•открытая информация о продукте и процессе;

•исследования, проводимые в рамках фармацевтической разработки;

•деятельность по переносу технологии;

•изучение валидации процессов в течение жизненного цикла продукта;

•опыт, полученный в коммерческом производстве продукта;

•инновации и мероприятия по непрерывному улучшению продукта и процесса;

•управление изменениями и другие.

Информация и знания создаются и накапливаются в ходе фармацевтической разработки, а затем в процессе производства. На этапе разработки они необходимы для обоснования пространства разработки, спецификаций и методов внутрипроизводственного контроля. Использование при разработке формализованных методов дизайна эксперимента дает возможность идентификации критических или взаимодействующих переменных, которые могут быть важны для обеспечения качества продукта.

231

Промышленная фармация. Путь создания продукта

В объем этой информации вносят вклад изменения рецептуры и технологических процессов, происходящие в ходе разработки и управления жизненным циклом лекарственного средства. Также могут быть полезными знания, полученные из экспериментов с неожиданными результатами. Эта дополнительная информация способствует лучшему пониманию свойств материалов, характеристик технологических процессов и их контроля, а также облегчает установление расширенного пространства разработки для продукта и процесса. Поэтому следует сохранять историю разработки продукта и процесса.

Информация о ходе разработки должна содержать описание разработки рецептуры от первоначального проекта до окончательного варианта, обоснование выбора компонентов лекарственного средства (включая свойства фармацевтической субстанции, вспомогательных веществ, упаковочноукупорочнойсистемыи любыхдозирующихустройств),разработкуи улучшения технологического процесса. При необходимости следует также использовать и приводить сведения, полученные при разработке аналогичных лекарственных средств.

Содержание и степень детализации информации, необходимой для переноса технологии, будет различаться в зависимости от вида переноса (с разработки в производство или с одного участка на другой), состояния разработки продукта и процесса на предыдущих стадиях, готовности производственного участка принимающей стороны, и многих других факторов. Эти исходные условия должны быть рассмотрены и учтены до начала переноса технологий.

Другимиважнымицелямипереносатехнологийможетбытьдостижение заданных показателей объема выпуска продукта в установленные сроки, выполнение масштабирования процесса, при условии получения продукта с показателями качества, отвечающими регистрационному досье.

5.1.4. Критерии достижения целей переноса технологий

Переностехнологийможетрассматриватьсякакуспешный,еслиполучено документированное свидетельство того, что принимающая сторона может постоянно воспроизводить перенесенный продукт, процесс или метод в соответствии с установленным набором спецификаций, согласованных с передающей стороной. Конкретные критерии успешности переноса технологии (как качественные, так и количественные) должны быть определены заранее при планировании переноса. В качестве таких критериев могут быть установлены, например, следующие:

•успешное и своевременное выполнение всех запланированных этапов переноса технологий;

•подтверждение качества перенесенного продукта, которое должно соответствовать спецификации и регистрационному досье;

•достижение запланированного объема выпуска и мощности производственного участка принимающей стороны;

232

Глава 5. Методология переноса технологий

•максимальное допустимое расхождение между показателями качества переносимого продукта и/или аналитическими характеристиками методов испытаний у передающей и принимающей стороны;

•достижение соответствия технических средств принимающей стороны (помещения, оборудование и приборы, инженерные системы) требованиям, установленным передающей стороной;

•наличие и разработка всей документации, необходимой при переносе технологии (СОП по процессам, технологические регламенты, технологические инструкции, аналитические методики и СОП по контролю, СОП по очистке оборудования, шаблоны досье на серию и другие);

•успешное обучение персонала принимающей стороны в соответствии

ссогласованной программой;

•успешная валидация технологического процесса у принимающей стороны и другие.

5.1.5. Факторы, влияющие на перенос технологий

С целью анализа рассмотрены внутренние и внешние факторы, влияющие на процесс переноса технологий. Главным внешним фактором для процесса переноса технологий в целом будут регуляторные требования, предъявляемые к разработке и производству лекарственных средств. Другим важным внешним фактором является географический аспект переноса, т.е. происходит ли он внутри одной страны или региона, или между разными странами, в которых установлены различные законодательные и регуляторные требования к обращению лекарственных средств.

Основными внутренними факторами, влияющими на перенос технологий на входе процесса, являются:

•содержание и уровень знаний о продукте и процессе, которые являются предметом переноса

•стадия жизненного цикла продукта, с которой необходим перенос

•свойства исходных и упаковочных материалов

•аналитические методы контроля продукта и материалов

•анализ рисков при переносе технологий.

На этапе выполнения переноса в качестве влияющих факторов должны быть рассмотрены:

•необходимость масштабирования

•состояние производственного участка принимающей стороны

•взаимодействие передающей и принимающей стороны

•управление и контроль переноса

Для выхода процесса важными влияющими факторами будут:

•надлежащее документальное оформление переноса технологий

•степень достижения целей и выполнения заданных критериев переноса технологий.

Важным влияющим фактором являются ресурсы, используемые для осуществления переноса, т.е. квалифицированный и обученный персонал,

участвующий в переносе технологий.

233

Промышленная фармация. Путь создания продукта

Таким образом, в методологии переноса технологий должны быть рассмотрены следующие факторы:

•подготовка исходных данных для переноса, содержащих информацию

иданные о продукте и процессе, а также свойствах исходных и упаковочных материалов;

•трансфер аналитических методов контроля;

•анализ рисков при переносе технологий;

•выбор производственного участка для переноса;

•масштабирование процесса при переносе технологий;

•управление переносом технологий;

•обучение персонала в процессе переноса;

•документальное оформление переноса технологий.

5.1.5.1. Подготовка исходных данных для переноса технологий

Знанияопродуктеипроцессе,которыедолжныбытьпереданыприпереносе технологий, образуют пакет необходимых исходных данных, которые должны быть получены и систематизированы на предшествующем переносу этапе и являются главной ценностью переноса. Ответственность за подготовкуипредоставлениенеобходимыхисходныхданныхвсецелолежитна передающей стороне. Независимо от того, является ли передающая сторона владельцем прав на продукт или только исполнителем, осуществляющим разработку продукта и/или процесса по заданию владельца, объём и содержание исходных данных для переноса должны отвечать определенным требованиям, чтобы принимающая сторона получила в распоряжение все необходимые сведения для выпуска продукта, соответствующего своему назначению и требованиям регистрационного досье.

Задача подготовки и формирования исходных данных для переноса технологий должна быть сформулирована еще на этапе разработки препарата, т. к. ее полноценное и правильное выполнение будет в значительной степени определять качество лекарственного средства при разработке и в процессе последующего производства. Такой подход задается концепцией «качества за счет проектирования» (QbD) [349] и позволяет предусмотреть необходимые исследования, эксперименты и другие мероприятия, которые должны быть проведены на этапе разработки с целью получения требуемого набора данных и какой-либо дополнительной информации, необходимой для переноса технологий и последующего производства и получения продукта надлежащего качества.

Основу этой информации составляют данные, получаемые при нахождении формулы лекарственного средства, исследовании его свойств, разработке и оптимизации технологии, изучении стабильности и подготовке материалов для регистрационного досье.

При рассмотрении объема исходных данных для переноса технологии следует учесть различия в документировании стадии исследований и разработки, которые существуют в Российской Федерации и в других странах

234

Глава 5. Методология переноса технологий

(страны ЕС, США и другие). Например, в ЕС подробная информация о продукте и процессе содержится в регистрационном досье, тогда как документация, используемая в производстве – состав и производственная инструкция – как правило, содержит только спецификацию на готовый продукт и краткие инструкции по приготовлению лекарственного препарата. В принятой в настоящее время в России системе документации на производство лекарственных препаратов наиболее подробное описание продукта и процесса содержится в таких документах, как досье на регистрацию, фармакопейная статья (нормативный документ) и технологический регламент.

В современных условиях глобального фармацевтического рынка, в который вступает и наша страна, следует предусматривать ситуации передачи данных как между отечественными компаниями, так и с участием зарубежных разработчиков и производителей, стандарты и подходы которых могут значительно отличаться от российских, в том числе в отношении состава и объема технологической документации. Кроме того, объем и состав исходных данных может различаться в зависимости от вида и лекарственной формы разрабатываемых продуктов, типа технологических процессов, договора между заказчиком и исполнителем и других обстоятельств. Поэтому процесс передачи технологических исходных данных при переносе технологий должен быть формализован, для того чтобы его можно было применять в разных случаях взаимоотношения заинтересованных сторон, вовлеченных в перенос.

Требования к исходным данным при переносе технологий, изложенные

вмеждународных руководствах, могут служить базой для формулирования общих принципов подготовки и выбора необходимых требований для разных производств, разных лекарственных форм и т.д. Данные, приведенные

вэтих документах, были проанализированы для сравнения и оценки совпадающих и различающихся положений в этих документах, относящиеся к технологическим исходным данным, и определен оптимальный необходимый объем и содержание данных для переноса технологий. Этот объем может быть изложен в специальном Досье переноса технологии, включающем

всебя необходимый набор данных и информации, требующихся для успешного переноса технологий. Предлагаемый состав разделов Досье переноса технологии приведен в таблице (Таблица 17):

Табл. 17. Состав Досье переноса технологии

1.	Описание и характеристики продукта
2.	Данные по стабильности
3.	Промышленная безопасность, охрана здоровья персонала и окружающей среды
4.	Спецификации и характеристики ФС
5.	Спецификации и характеристики вспомогательных веществ
6.	Технологический процесс
7.	История разработки продукта и процесса

235

Промышленная фармация. Путь создания продукта

Окончание таблицы 17

8.Упаковочно-укупорочная система и упаковка

9.Валидация процесса

10.Информация об очистке от продукта

11.Оборудование и инженерные системы

Следует учесть, что данные для Досье переноса технологии накапливаются в течение всего жизненного цикла лекарственного средства, начиная с разработкиивключаяпериодпромышленноговыпускапродукции.Поэтому накаждомизэтаповпереносатехнологии,обозначенныхнасхеме(Рис.29), объемданных,входящихвДосьепереносатехнологии,будетразличаться,и каждая стадия жизненного цикла вносит свой вклад в Досье. Можно привести примерную схему получения данных в разделы Досье к каждому из этапов переноса технологий (Табл. 18), и получение этой информации должно рассматриваться как одна из важных стратегических задач жизненного цикла помимо собственно производства лекарственного средства.

Табл. 18. Получение данных в разделы Досье переноса технологии

	№	Разделы Досье переноса технологии	Этап переноса
	п/п		I	II	III
	1	Подробная характеристика продукта	+	+	+
	2	Данные по стабильности препарата		+	+
	3	Пром. безопасность, охрана труда и окружающей среды	+	+
	4	Свойства и характеристики ФС	+	+
	5	Свойства и характеристики вспомогательных веществ	+	+
	6	Описание технологического процесса	+	+
	7	История разработки продукта и процесса	+	+
	8	Упаковочно-укупорочная система		+	+
	9	Валидация процесса		+	+
	10	Очистка от продукта			+
	11	Оборудование и инженерные системы			+

5.1.5.2. Трансфер аналитических методик

Трансфер аналитических методов должен быть включен в модель переноса технологий, потому что на основе данных аналитического контроля будет делаться заключение об успешности переноса, т.е. воспроизведении процесса и продукта в соответствии с заданными спецификациями и параметрами.

Трансфер аналитических методов может быть осуществлен до начала переноса технологий или в процессе переноса. По крайней мере, аналитическиеметоды,используемыедляиспытанияфармацевтическихпродуктов,

236

Глава 5. Методология переноса технологий

исходных материалов, упаковочных материалов и для контроля очистки (остатков) должны быть внедрены в контрольной лаборатории до начала проведения испытаний образцов при валидации процесса принимающей стороной. В объем трансфера аналитических методов, в соответствии с задачами переноса технологий, должны быть включены все методы для тестирования данного продукта, исходных материалов и проб для контроля очистки.

5.1.5.3. Анализ рисков при переносе технологий

Анализ рисков для качества должен следовать принципам, описанным в руководстве ICH Q9 [348]. Он должен включать детальную оценку рисков дляфакторовпереносатехнологийипривестикформированиюподробного плана по снижению рисков. В процессе анализа рисков оцениваются идентифицированные риски и их критичность качественными или количественными методами, и определяется приоритетность рисков. В первую очередь оцениваются риски, которые могут оказывать прямое или косвенное воздействие на критические показатели качества, критические параметры процесса и эффективность процесса. При оценке рисков определяются расхождения между технологическими и процедурными требованиями передаваемого процесса и возможностями и практикой действий принимающей стороны.

В результате анализа рисков должны быть разработаны меры по снижению неприемлемых рисков, которые должны применяться на разных этапах переноса технологий.

5.1.5.4. Выбор производственного участка для переноса

Для переноса технологий должен быть выбран и определен участок, на котором предполагается размещать производство продукции. Оценка потенциальных производственных участков и окончательный выбор должны быть проведены с учетом выполнения различных требований, определяемых продуктом и процессом, а также требований в отношении промышленной безопасности, охраны здоровья персонала и окружающей среды, обеспечения качества, санитарных норм и требований, и других. Эти требования могут быть перечислены в спецификации, составленной передающей стороной. В случае проектирования и строительства нового (или реконструкции существующего) производственного участка требования к нему формулируются в задании на проектирование.

При выборе производственного участка следует принять во внимание, что производственные мощности передающей и принимающей стороны должны быть соизмеримы с планируемой программой производства. В зависимости от цели и вида переноса технологий они должны отвечать следующим условиям:

• При передаче технологии с лабораторной фазы на пилотное производство оснащение и мощность участка должны позволять проведение разработки технологии до уровня, требуемого для ее представления и включения

237

Промышленная фармация. Путь создания продукта

в регистрационное досье, а также наработка серий в объеме, достаточном для изучения стабильности и проведения необходимых клинических исследований.

•Вслучаепередачитехнологиисразработкинапроизводствомощность участка принимающей стороны должна отвечать планируемой программе производства по номенклатуре и объему. Передаваемая технология должна быть отработана в масштабе не менее 1/10 от мощности планируемого коммерческого производства на участке принимающей стороны.

•При переносе промышленной технологии между разными производственными участками (площадками) мощности передающей и принимающей стороны должны быть примерно одинаковыми, но не обязательно идентичными, а производственные участки и оборудование должны функционировать по сходным принципам.

Передающая сторона должна оценить пригодность и степень готовности принимающей стороны для переноса технологий по следующим основным параметрам:

– соответствие помещений, оборудования и других технических средств заданным требованиям;

– применяемые технологии и методы контроля качества;

– обеспечение необходимого уровня промышленной безопасности, охраны здоровья персонала и окружающей среды, в соответствии со свойствами переносимого продукта и используемых исходных материалов;

– наличие и уровень поддерживающих сервисов (например, закупка и механизм учета, процедуры контроля качества, документация, компьютерная валидация, квалификация оборудования, техническое обслуживание оборудования и помещений, вода для фармацевтического производства, обращение с отходами);

– наличие, функционирование и соответствие фармацевтической системы качества требованиям GMP;

– возможность совмещения производства переносимого продукта с другими препаратами, выпускаемыми на этой площадке;

– квалификация и опыт персонала подразделений производства и контроля качества;

– логистические требования;

– коммерческие и финансовые вопросы.

Для оценки соответствия указанным выше требованиям может быть проведен аудит потенциальных производственных участков, при необходимости с привлечением для этого независимой третьей стороны. Анализ технического соответствия между требованиями передающей и фактическими условиями принимающей стороны должен также включать оценку технических рисков и потенциальных несоответствий регуляторным требованиям. Для подготовки аудита и последующей оценки участка может быть использован анализ рисков для качества, для того чтобы оценить наиболее критические факторы для передаваемого процесса и требуемые критерии

238

Глава 5. Методология переноса технологий

приемлемости для этих факторов. Более подробно проведение анализа рисков рассмотрено в главе 3.

5.1.5.5. Масштабирование при переносе технологий

Во многих случаях перенос технологий включает масштабирование, т.е. изменение объема серии, которое обычно представляет собой увеличение объема. Масштабирование процесса означает не только арифметическое увеличение количеств загружаемых компонентов, но чаще всего связано с использованием другого оборудования большей мощности. Это может потребоватьизмененийпараметровпроведенияиконтроляпроцесса,авнекоторых случаях - и состава продукта.

При переносе технологий без изменения объема серии (перенос на другой производственный участок коммерческих серий) маловероятно, что оборудование и все окружающие условия на участке будут абсолютно идентичными оборудованию передающей стороны. Поэтому как при наличии, так и при отсутствии масштабирования выполнение переноса требует аналогичных подходов в изучении и отработке технологического процесса на новом оборудовании, и только объем возможных изменений процесса и продукта может различаться в зависимости от необходимости масштабирования.

5.1.5.6. Управление переносом технологий

Перенос технологий требует планового подхода с участием обученного и квалифицированного персонала, работающего в системе качества, с документированием данных, охватывающих все аспекты разработки, производства и контроля качества. Для переноса технологий наиболее приемлемым является использование проектного подхода, который характеризуется следующими основными параметрами:

•Формулирование и согласование объема работ по проекту;

•Определение сроков начала и окончания, а также этапов и графика выполнения проекта;

•Формирование структуры управления проектом, включающей представителей сторон, участвующих в проекте;

•Заключение соглашения по стоимости, ресурсам и результатам выполнения проекта.

Любой проект по переносу должен управляться командой с четко определенными областями ответственности. Эта команда должна быть набрана из сотрудников соответствующих подразделений и участков передающей и принимающей стороны. Члены команды должны иметь необходимую квалификацию и опыт, для управления отдельными частями проекта по переносу.

План выполнения проекта должен включать четкое определение проекта, которое подтверждает цели и предоставляемые результаты. Должны быть также учтены стандарты качества, график и ключевые моменты вы-

239

Промышленная фармация. Путь создания продукта

полнения, ресурсы и требования к документации. Этот план должен также определять перечень ключевых задач, включая:

−организацию команды (определение ресурсов);

−оценку технических средств;

−оценку вопросов здоровья, безопасности и окружающей среды;

−анализ набора навыков и обучение;

−разработку/согласование процесса;

−процедуры трансфера аналитических методов;

−оценку компонентов исходных материалов;

−определение качества поставок;

−выбор и перемещение оборудования;

−перенос процесса;

−верификацию;

−обзор данных;

−составление и выпуск заключения.

Проекты по переносу технологий, в частности между разными компаниями, могут включать также различные юридические и экономические аспекты, касающиеся прав интеллектуальной собственности, отчислений правообладателю, ценообразования, конфликта интересов и конфиденциальности и другие. Поскольку решение этих вопросов может каким-ли- бо образом повлиять на взаимодействия по техническим вопросам, они должны быть рассмотрены и урегулированы до или во время планирования и выполнения переноса.

5.1.5.7. Обучение персонала при переносе технологий

Любой проект по переносу должен управляться командой, состоящей из представителей обеих сторон, с четко определенными областями ответственности. Эта команда должна быть набрана из сотрудников соответствующих подразделений передающей и принимающей стороны. Члены команды должны иметь необходимую квалификацию и опыт, для того чтобы управлять своими отдельными задачами переноса.

Поскольку при переносе технологий речь идет о передаче знаний о продукте и процессе, то уровень квалификации и опыт персонала принимающей стороны имеет решающее значение для адекватного восприятия

иинтерпретации этой информации, для успешного переноса технологий

ипоследующегопроизводстваперенесенногопродукта.Ондолжениметь адекватную подготовку в отношении передаваемых процессов и продуктов, либо это обучение должно быть проведено в необходимом объеме передающей стороной в ходе переноса технологий. Для этого передающая и принимающая сторона должны совместно подготовить и ввести программыобучения,специальныедляпереносимогопродукта,процесса илиметода,например,поаналитическимметодам,использованиюоборудования или проведению технологических процессов, и оценить результаты обучения.

240