Хохлов

151

Табл. 4. Валидационнные характеристики аналитических методик согласно руководству ICH Q2 (R1) «Валидация аналитических методик»

(продолжение)

			• Сравнение результатов с ранее
			валидированной методикой;
			• Признаётся после подтверждения
			прецизионности, линейности и
			специфичности
Предел обнаружения – наимень-	Содержание примесей	Подтверждение чувствительно-	• Для неинструментальных мето-
шее количество анализируемого	(предельное содержание для	сти методики для определения	дов: визуальная оценка результа-
вещества в образце, которое можно	недопустимых примесей)	следовых количеств примеси в	тов анализа образцов с минималь-
идентифицировать, но не обязатель-		образце	ной концентрацией вещества.
но определять количественно			• Для инструментальных методов:
			• Измерение соотношения сигнал/
			шум – не менее 3:1 или 2:1;
			• Расчёт по формуле:				,
			где σ = стандартное отклонение
			отклика S = наклон калибровочной
			кривой
Предел количественного определе-	Содержание примесей	Подтверждение чувствительно-	• Визуальная оценка результатов
ния – наименьшее количество анали-		сти методики для количествен-	анализа образцов с минимальной
та в образце, которое можно количе-		ного для определения следовых	концентрацией вещества
ственно определить с необходимой		количеств примеси в образце	• Измерение соотношения сигнал/
правильности и прецизионностью			шум - не менее 10:1;
			• Расчёт по формуле:			,
			где σ = стандартное отклонение
			отклика S = наклон калибровочной
			кривой
Аналитический диапазон – интервал	Количественное определе-	Подтверждение правильности,	Минимальные диапазоны:
между верхней и нижней концен-	ние; содержание примесей	прецизионности и линейности	– для количественного определения
трацией аналита в образце, в рамках		в рамках изучаемого диапазона	АФС или ЛП: от 80 до 120 % тести-
которого доказана, правильность,		концентраций	руемой концентрации;
прецизионность и линейность			– для однородности дозирования:
			от 70 до 130 % тестируемой кон-
			центрации;

препаратов лекарственных разработка Фармацевтическая .3 Глава

152

Табл. 4. Валидационнные характеристики аналитических методик согласно руководству ICH Q2 (R1) «Валидация аналитических методик»

(окончание)

			– для теста растворение: -20%
			от нижней и +20% от верхней и
			границы изучаемого диапазона
			(например, если в спецификации
			ЛП контролируется высвобожде-
			ние вещества от 20 % после 1 часа
			испытание до более 90 % после 24
			часов, то аналитический диапазон –
			от 0 до 110%
			– для определения примесей – от
			заявленного уровня примеси до
			120% по спецификации
			– для токсичных примесей или при-
			месей с неизвестной фармаколо-
			гической активностью – LOD или
			LOQ должны быть сопоставимы с
			предельным содержанием примеси
Робастность – подтверждение	Идентификация, количе-	Подтверждение надежности ре-	Параметры, которые проходят про-
отсутствия влияния незначительных	ственное определение;	зультатов анализа при незначи-	верку, зависят от метода анализа:
изменений в параметрах методики	содержание примесей	тельных колебаниям параметров	Для ВЭЖХ-методик:
на результат определения исследуе-		метода	– влияние колебание рН в подвиж-
мых веществ			ной фазе;
			– влияние колебаний состава под-
			вижной фазы;
			– различные колонки (различные
			партии и/или производители);
			– температура термостата колонок;
			– скорость потока.
			Для ГХ-методик:
			– разные колонки (разные партии и/
			или производители);
			– температура термостата (в т. ч.
			температурная программа);
			– скорость потока.

продукта создания Путь .фармация Промышленная

Глава 3. Фармацевтическая разработка лекарственных препаратов

3.6.4. Необходимая предпосылка валидации технологических процессов

В текущем десятилетии трактовка понятия «валидация технологических процессов» в мировом фармацевтическом производстве была пересмотрена. К важнейшим инновациям в этой сфере можно отнести следующие:

•Валидация более не рассматривается как одномоментный акт, затрагивающий первые три серии полномасштабного производства. Валидационные исследования должны охватывать все этапы жизненного цикла препарата и процесса его производства. В настоящее время, по данным зарубежных производителей, применительно ко многим препаратам основой объём валидационной программы (по некоторым данным до 90%) приходится на этапы, предшествующие коммерческому (серийному) производству.

•В связи с этим существенным образом меняется роль производственного персонала. Из единственного по существу исполнителя валидационныхработпроизводственникипревращаютсявпридирчивыхприёмщикови оценщиков данных, выполненных и собранных разработчиками процессов.

•Сердцевиной валидационных исследований является количественная оценка вариабельности процессов. В практическом плане акцент делается на изучении однородности свойств материалов (промежуточных продуктов

иготовых препаратов) внутри серий и между сериями.

Исключительная роль в этом плане отводится этапу фармацевтической разработки.ВРуководствеICHQ8(R2)указано,чтоисследованияпоразработке технологического процесса должны создавать основу для его совершенствования, валидации и непрерывной верификации [346]. Верификация процессов рассматривается в разных международных источниках либо как альтернатива традиционной валидации (ЕС), либо как завершающий этап валидационнойпрограммы(США).Соответственно,вдействующейверсии Приложения №15 к Правилам GMP отмечено, что успешную валидацию полномасштабного процесса производства можно провести лишь при наличииинформацииоразработкеЛП.Дополнительноприведенарекомендация при проведении всех квалификационных и валидационных мероприятий принимать во внимание жизненный цикл помещений, оборудования, процессов и продуктов.

Нормативные и методические документы в сфере GMP увязывают валидацию процессов с критическими стадиями для воспроизводимости серий, т.е. со стадиями, подверженными наибольшему риску неоднородности материалов. Отчасти определение критичности стадий может базироваться на опубликованных данных и (или) на опыте предыдущих работ с аналогичными продуктами. Однако, в современной практике критические стадии фармацевтического производства определяются на этапе создания нового лекарственного препарата, т.е. в рамках фармацевтической разработки.

Основноймассивданныхэтогопланаполучаютврезультатецеленаправленных сравнительных исследований с несколькими экспериментальными составами и вариантами технологических процессов. При этом степень

153

Промышленная фармация. Путь создания продукта

критичности этапов процесса выявляются через оценку степени и риска их влияния на критические характеристики лекарственного продукта.

Проведенные в рамках фармацевтической разработки исследования позволяют выявить аспекты состава продукта и процесса его производства, являющиеся критическими. В свою очередь критические факторы ложатся в основу валидационных исследований.

Одновременно уточняются допустимые границы отклонений критических параметров состава и процессов, в пределах которых продукт сохраняет требуемые свойства. Иначе говоря, фармацевтическая разработка позволяет получить обоснованные исходные данные для валидации технологических процессов на этапе полномасштабного производства. В значительной степени сказанное относится также к аналитическим методикам, используемым для контроля качества продукции.

Результаты фармацевтической разработки используются и апробируются в производстве экспериментальных серий, именуемых также партиями или прогонами. В их число входят т. н. инженерные серии, вырабатываемые в целях отработки и оптимизации технологии, первичные серии (primary batches) и биосерии (biobatches), на которых соответственно изучается стабильность препарата и проводятся клинические исследования (биоэквивалентность в случаедженериков),атакжедемонстрационныеилиподтверждающиесерии, производимые в связи с масштабированием и переносом технологии.

Данные, полученные в результате этих работ, объединяются с результатамифармацевтическойразработки.Полученнаятакимобразомдокументация, должна быть передана на производственную площадку, осуществляющую выпуск серийной продукции, вместе с описанием технологии и документами по контролю производства и качества продукции.

3.6.5. Изучение стабильности лекарственных средств Стабильность – способностьлекарственногосредствасохранятьхимиче-

ские, физические, микробиологические, биофармацевтические и фармакологические свойства в определенных границах на протяжении срока годности.

Целями проведения исследований стабильности являются получение данных об изменении качества фармацевтической субстанции или лекарственногопрепаратастечениемвремениподвлияниемразличныхфакторов окружающей среды (температуры, влажности и света), а также установление рекомендуемых условий хранения и периода до повторных исследований стабильной фармацевтической субстанции, срока годности малоустойчивых фармацевтических субстанций или лекарственных препаратов.

Субстанции

Стабильность АФС устанавливается ее производителем на основании результатов исследований стабильности и необходима для определения периода до проведения повторных исследований устойчивых АФС или срока годности (срока хранения) малоустойчивых АФС.

154

Глава 3. Фармацевтическая разработка лекарственных препаратов

Перед проведением исследований составляется программа изучения стабильности АФС, включающая виды планируемых исследований (стрессовые, ускоренные и долгосрочные), выбор серий, описание системы упаковка (укупорка), испытуемые характеристики, аналитические методики, частоту исследований, условия хранения.

Стрессовое тестирование

Стрессовые исследования АФС могут помочь идентифицировать вероятные продукты деградации, что помогает установить пути деградации и свойственную молекуле стабильность, а также валидировать способность аналитических методик определять стабильность. Проведение стрессовых исследований зависит от индивидуальных особенностей АФС и вида лекарственного препарата.

Для подтверждения идентифицированных продуктов и путей деградации могут быть дополнительно представлены данные, опубликованные в научной литературе. Отдельное исследование определенных продуктов деградацииможетнепонадобиться,еслиобосновано,чтоонинеобразуютсяв условиях ускоренных или долгосрочных исследований. Если таких данных нет, то необходимо провести стрессовые исследования.

СтрессовыеисследованияпроводятсянаоднойсерииАФС.Такиеисследованиявключаютвсебяисследованиявлияниятемператур,превышающих температуру при ускоренных исследованиях с последовательным ее повышением на 10 °C (например, 50°C, 60°C и т.д.), влияния влажности (например, относительной влажности 75% и выше), а также при необходимости окисление и фотолиз. Если фармацевтическая субстанция представляет собой раствор или суспензию, в ходе исследования стабильности необходимо оценить их способность к гидролизу в широком интервале pH.

Оценка фотостабильности - неотъемлемая часть стрессовых исследований. Для установления путей деградации, а также разработки и валидации соответствующих аналитических методик требуется исследование продуктов деградации в стрессовых условиях. Однако если те или иные продукты деградации в условиях долгосрочных и ускоренных исследований не образуются, самостоятельно их исследовать не требуется.

Результаты стрессовых исследований составляют неотъемлемую часть информации, представляемой в регистрационном досье лекарственного препарата.

Стандартные тесты

Первичные данные при изучении стабильности предназначены показать, что субстанция соответствует требованиям спецификации в течение повторных периодичных анализов при условии хранения в рекомендуемых условиях.

Требования к сериям АФС

Информация по стабильности в режимах ускоренного и естественного старения (долгосрочных исследований) должна быть представлена по крайней мере для 3 серий.

155

Промышленная фармация. Путь создания продукта

Допускается исследование серий, изготовленные в небольших экспериментальных объемах, но они должны иметь тот же путь синтеза и тот же технологический процесс, что будет использоваться в промышленных масштабах.

Согласно ГФ XIV [46] и решению совета ЕЭК №69 [113], серии необходимо произвести, по меньшей мере, в опытно-промышленном масштабе с помощью такого же пути синтеза, а также используя метод и технологию производства, которые имитируют окончательный процесс, который будет использован для производства промышленных серий. Качество серий АФС, используемых при изучении стабильности, должно быть таким же, как АФС, использованной в доклинических и клинических исследованиях, и репрезентативным в отношении качества АФС, которая будет производиться в промышленном масштабе.

Исследования стабильности должны проводиться на АФС, упакованной с использованием такой же или имитирующей такую же систему упаковки (укупорки), которая будет использоваться при ее хранении.

ТестированиеАФСвходеисследованиястабильностидолжноотражатьте показателикачества,которыемогутизменятьсявпроцессехраненияивлиять на качество, эффективность и безопасность. Необходимо использовать валидированные аналитические методики, позволяющие достоверно определять содержание АФС и продуктов ее деградации в смеси друг с другом.

Условия хранения

Дизайн программы испытаний на стабильность должен учитывать климатические условия в той области, где планируется использование лекарственных средств. Рекомендуемые условия (температура и влажность) в зависимости от климатической зоны приведены в соответствующих нормативных документах.

Частота исследований в ходе долгосрочных исследований должна быть достаточной для установления профиля стабильности АФС. Частота исследований в долгосрочных условиях хранения должна составлять каждые три месяца в течение первого года, каждые шесть месяцев в течение второго года, а затем ежегодно в течение всего предлагаемого периода повторного исследования [46, 113].

В условиях 6-месячного ускоренного хранения следует использовать не менее трех временных точек, включая начальную и конечную (например, 0, 3 и 6 месяцы).

Если, исходя из опыта разработки, ожидается, что результаты ускоренных исследований, будут граничить с критериями значимых изменений (несоответствие АФС спецификации), то путем добавления проб в конечной временной точке либо путем включения четвертой временной точки в протокол исследования необходимо провести более усиленные исследования.

Если вследствие значительного изменения по результатам ускоренного хранения необходимо провести исследования в промежуточных условиях хранения.

Примеры условий приведены в табл. 5, 6.

156

Глава 3. Фармацевтическая разработка лекарственных препаратов

Табл. 5. Общие правила для условий исследования стабильности

		Условия исследований (тем-		Минимальная продолжитель-
	Исследование			ность исследования стабильности
		пература и относительная		на момент подачи заявления о
		влажность)
				регистрации, месяцы
		(25 ± 2)°С и (60 ± 5) % или
		(30 ± 2)°С и (65 ± 5) % или
		(30 ± 2)°С и (75 ± 5) %
	Долгосрочное	(определяются	климати-	12
		ческой зоной, для которой
		предназначен	лекарственный
		препарат, и выбираются зая-
		вителем)
	Промежуточное	(30 ± 2)°С и (65 ± 5) %		6
	Ускоренное	(40 ± 2)°С и (75 ± 5) %		6
	Табл. 6. Условия исследований АФС, подлежащих хранению в холодильнике
		Условия исследований		Минимальная продолжитель-
				ность исследования стабильности
	Исследование	(температура и относитель-
				на момент подачи заявления о
		ная влажность)		регистрации, месяцы
	Долгосрочное	(5 ±3)°С		12
		(25 ± 2)°С и (60 ± 5) % или
		(30 ± 2)°С и (65 ± 5) % или
	Ускоренное	(30 ± 2)°С и (75 ± 5) % (при		6
		обращении	лекарственных
		средств в странах климатиче-
		ской зоны III–IV.)

Обязательство по стабильности

Как правило, заявитель на момент подачи регистрационного досье не имеет данных о долгосрочной стабильности в течение всего предполагаемого периода до проведения повторных исследований, поэтому он должен принять обязательство о продолжении исследований стабильности после получения регистрационного удостоверения.

В конечном счете заявитель должен предоставить в регуляторный орган данные о долгосрочной стабильности трех промышленных серий в течение как минимум 12 месяцев до проведения повторных исследований. В связи с тем, что целью исследования стабильности является определение периода повторных исследований или срока годности, применимого для всех последующих серий АФС, производимых в схожих условиях, что и серии, подвергаемые испытанию, необходима комплексная оценка полученных данных по стабильности.

Исследование стабильности АФС продолжается после регистрации лекарственного препарата. Составленная программа продолжения исследо-

157

Промышленная фармация. Путь создания продукта

ваний позволяет выявлять любые изменения стабильности (например, изменения количества продуктов деградации), наблюдать за стабильностью АФС и утверждать, что все дальнейшие серии АФС соответствуют, и будут соответствовать спецификации при условиях хранения, указанных в маркировке, в течение всего периода до проведения повторных исследований или срока годности

По крайней мере, одна промышленная серия АФС в год должна быть добавлена в программу наблюдения за стабильностью, и анализироваться ежегодно для подтверждения стабильности.

Готовая лекарственная форма

Разработка программы исследования стабильности лекарственного препарата должна основываться на знании поведения, свойств и стабильности фармацевтической субстанции, а также на опыте, приобретенном по результатам исследований разработки составов препаратов, использованных в клинических исследованиях. Необходимо описать вероятные изменения условий хранения и представить основания выбора показателей, подлежащих исследованию в ходе формализованных исследований стабильности.

Требования к сериям ГЛФ

Стабильность должна быть исследована на как минимум для трех сериях лекарственного препарата. Эти серии должны быть произведены по той же технологии и упакованы в той же системе упаковки (укупорки), что и серии, планируемые для продажи. Две из трех серий должны быть как минимум опытно-промышленного объема, третья может быть меньшей, если это обосновано. По возможности, серии ГЛФ должны быть произведены с использованием разных серий АФС.

Изучение стабильности должно быть проведено для каждой дозировки, лекарственнойформы,типаивместимостиупаковкилекарственногопрепарата, за исключением случаев, когда применяют выбор крайних вариантов или матричный метод. Допускается представлять иные обосновывающие данные.

Тестирование должно включать все характеристики, подверженные изменению в процессе хранения и могущие повлиять на качество, эффективность, безопасность.

Количество тестов должно включать не только данные по химической и биологическойстабильности,нотакжеуменьшениесодержанияконсервантов,физическиепараметрыихарактеристики,органолептическиепоказатели, и при необходимости микробиологические.

Условия хранения

Дизайн программы испытаний на стабильность для ГЛФ должен учитывать климатические условия в той области, где планируется использование препарата.

ГЛФ необходимо исследовать в условиях, позволяющих изучить его термическую стабильность и, если необходимо, чувствительность к действию влаги,светаиливозможностьпотерирастворителя.Выбранныеусловияис-

158

Глава 3. Фармацевтическая разработка лекарственных препаратов

следований должны соответствовать условиям хранения, транспортировки и последующего применения с учетом климатических условий местности, для продажи в которой предназначена данная ГЛФ.

Частота исследований в ходе долгосрочных исследований должна быть достаточной для установления профиля стабильности ГЛФ. Частота исследований в долгосрочных условиях хранения согласно [46, 113] должна составлять каждые три месяца в течение первого года, каждые шесть месяцев в течение второго года, а затем ежегодно в течение всего предлагаемого периода повторного исследования.

Вусловиях 6-месячного ускоренного хранения следует использовать не менее трех временных точек, включая начальную и конечную (например, 0, 3 и 6 месяцы).

Если, исходя из опыта разработки, ожидается, что результаты ускоренных исследований, будут граничить с критериями значимых изменений (например, изменение количественного содержания действующего вещества более чем на 5%), то путем добавления проб в конечной временной точке либо путем включения четвертой временной точки в протокол исследования необходимо провести более усиленные исследования.

Допускается использовать сокращенные протоколы (выбор крайних вариантов и матричное планирование) при соответствующем обосновании.

Вобычномслучае,условияизучениястабильностидляГЛФаналогичны условиям для АФС.

Для лекарственных препаратов на водной основе, упакованных в полупроницаемыеконтейнеры,должнаоцениватьсявозможностьпотеривмассе дополнительно к оценке физической, химической, биологической и микробиологической стабильности. Эта оценка должна проводиться в условиях низкой относительной влажности (табл. 7).

Табл. 7. Условия исследований стабильности лекарственных препаратов, упакованных в полупроницаемые контейнеры

		Условия исследований			Минимальная продолжительность
					исследования стабильности на
	Исследование	(температура и относи-
					момент подачи заявления о реги-
			тельная влажность)
					страции, месяцы
		(25	± 2)	°С и (40 ± 5) % или
		(30	± 2)	°С и (35 ± 5) %
		(определяются климати-
	Долгосрочное	ческой зоной, для которой			12
		предназначен лекарствен-
		ный препарат, и выбирают-
		ся заявителем)
	Промежуточное	(30	± 2)	°С и (35 ± 5) %	6
	Ускоренное	(40	± 2)	°С и не более 25 %	6

159

Промышленная фармация. Путь создания продукта

Исследования АФС и ГЛФ на фотостабильность

Исследования на фотостабильность являются неотъемлемой частью стрессовых исследований новых АФС и ЛП. Цель таких исследований установление путей фотохимической деградации АФС и ЛП, установление продуктов деградации, валидация аналитических методик, установление условий хранения, выбор соответствующей первичной и вторичной упаковки.

Как правило, исследования на фотостабильность проводят на одной серии АФС или ГЛФ.

Желательно,чтобыподходкисследованиюнафотостабильностьпредусматривал проведение таких исследований, как:

1)исследования АФС;

2)исследования ЛП без первичной упаковки;

3)исследования ЛП в первичной упаковке;

4)исследования ЛП во вторичной упаковке.

МетодыисследованияфотостабильностиописанывОФС«Стабильность и сроки годности лекарственных средств» и Решении ЕЭК от 10.05.2018 г. №69 «об утверждении требований к исследованию стабильности лекарственных препаратов и фармацевтических субстанций».

По итогам исследований на фотостабильность могут быть установлены дополнительные ограничения на срок годности и условия хранения.

3.7. Доклинические исследования

Доклиническое исследование (ДИ) лекарственного средства для медицинского применения – один из важнейших этапов создания новых лекарств. Согласно статье 11 федерального закона РФ №61 «Об обращении лекарственных средств» [106], доклиническое исследование лекарственного средства для медицинского применения проводится путём применения научных методов оценок в целях получения доказательств безопасности, качества и эффективности лекарственного средства и проводится в соответствии с правилами надлежащей лабораторной практики, утвержденными уполномоченным федеральным органом исполнительной власти. В 61-ФЗ раздел доклинических исследований обрисован в общих чертах, но приступая к «доклинике» возникает желание получить исчерпывающие ответы на многие вопросы. Сегодня на большинство вопросов есть готовые ответы в виде нормативных правововых актов, национальных стандартов, руководств или методических указаний.

3.7.1. Кто может выполнять доклинические исследования?

В нормативных документах нет чёткого ответа на вопрос – кто в праве заниматься доклиническими исследованиями. В 61-ФЗ записано, что для

160