Хохлов

Глава 3. Фармацевтическая разработка лекарственных препаратов

ние существующих официальных или частных документов. Однако можно изучить половые, расовые, возрастные н другие признаки вариации.

Когортное исследование – это обсервационное исследование, в котором выделенную группу людей (когорту) наблюдают в течение некоторого времени. Исходы у испытуемых в разных подгруппах данной когорты, тех. кто подвергался или не подвергался (или подвергался в разной степени) лечению исследуемым препаратом сравниваются. В проспективном когортном исследовании когорты составляют в настоящем и наблюдают их в будущем. В ретроспективном (или историческом) когортном исследовании когорту подбирают по архивным записям и прослеживают их исходы с того момента по настоящее время.

Висследовании случай-контроль (синоним: исследование сходных случаев)сравниваютлюдейсопределеннымзаболеваниемилиисходами(«случай») с людьми из этой же популяции, не страдающими данным заболеванием, или у которых не наблюдался данный исход («контроль»), с целью выявления связи между исходом и предшествующему воздействию определенных риск-факторов. В исследовании серии случаев наблюдают несколькоиндивидуумов,обычнополучающиходинаковоелечениебезиспользования контрольной группы. В описании случая (случай из практики, история заболевания, описание единичного случая) ведется исследование лечения и исхода у одного человека.

Взависимостиотколичестваисследовательскихцентров,вкоторыхпроводится исследование в соответствии с единым протоколом, исследования бывают одноцентровыми и мультицентровыми. Если исследование проводится в нескольких странах, его называют международным.

Мультипентровые исследования – это исследования, проводимые по

единойметодикеипрограммеодновременновнесколькихлечебныхучреждениях, что позволяет сократить сроки сбора необходимого объема информации.

Число пациентов при этом возрастает не пропорционально, поскольку необходимо учесть межцентровую вариацию интересующих параметров.

Мета-анализ (объединение данных) – процесс обобщения результатов различных исследований на одну тему с применением специальных процедур синтеза данных.

К такому объединению обычно прибегают в случае, если объемов отдельных исследований оказывается недостаточно для формирования статистически значимого заключения.

При проведении параллельных исследований испытуемые в различных группах получают либо только изучаемое лекарственное средство, либо только препарат сравнения плацебо. Общее число пациентов зависит от количества групп и может оказаться достаточно большим с учетом межиндивидуальных различий. План параллельных групп является наиболее распространеннымвариантом,порядка95%клиническихисследованийпроводится в соответствии с планом такого типа (рис. 24).

181

Промышленная фармация. Путь создания продукта

Рис. 24. Дизайн испытания с параллельными группами

После скрининга пациентов рандомизируют в отдельные группы лечения. Они остаются в этих группах лечения в течение всего испытания, анализа и деятельности в рамках последующего наблюдения

В перекрестных исследованиях каждый пациент получает оба сравниваемых препарата, как правило, в случайной последовательности. Для этого пациентов делят на группы, одна группа получает терапию АВ. а друтая – ВА. Схема представлена на рис. 25.

Рис. 25. Дизайн перекрестного исследования

Пациенты X и Y были рандомизированы в две разные группы лечения. Пациент X получает лечение А в течение первого периода исследования; пациент Y получает лечение B. После завершения первого периода наступает период вымывания. Затем пациент X получает лечение B в течение второго периода исследования, а пациентYполучает лечение А.

Между назначением двух различных препаратов существует так называемый временной промежуток (wash-out period) выведения лекарства из организма для исключения взаимовлияния изучаемых препаратов.

182

Глава 3. Фармацевтическая разработка лекарственных препаратов

Такой план часто применяется в фармакокинетических и фармакодинамических приложениях, при выборе оптимальных доз препарата, оценке биоэквивалентности и т.д. Поскольку в данном случае не учитывается межгрупповая вариабельность, данный план при некоторых условиях требует меньшегочиславключаемыхпациентов.Другимпреимуществомэтогоподхода является возможность учитывать предпочтения пациентов.

Одним из новых подходов к проведению клинических исследований является адаптивный дизайн клинического исследования [99]. Адаптивные клинические исследования предусматривают наличие запланированной заранее возможности изменения одного или более аспектов испытания. Этот подход обычно основывается на анализе промежуточных данных, полученных у участников во время испытания.

Существует много причин для применения адаптивных дизайнов (или адаптивных путей) в рамках клинических исследований. В сложных экономических условиях адаптивные дизайны, очевидно, представляют интерес для фармацевтической промышленности, академических учреждений, клинических врачей и пациентов.

Адаптивные дизайны клинических исследований – это относительно гибкие дизайны, которые позволяют вносить изменения в ходе испытания, чтобы ускорить и оптимизировать процесс. Анализы собранных в исследовании данных проводятся в запланированные заранее моменты времени в рамках испытания; они могут проводиться в абсолютно слепом режиме или открытоснеобязательнойформальнойпроверкойстатистическойгипотезы. Важно, чтобы процесс был изменен таким образом, чтобы сохранялась достоверность и целостность испытания.

Адаптивныедизайнывследствиесвоейсложностимогутсопровождаться возникновением проблем, связанных с их внедрением, и процесс адаптации испытания может привести к появлению погрешностей. Такие погрешности могут быть статистическими или функциональными – например, если адаптация свидетельствует об определенной направленности результатов испытания.

Адаптивный дизайн может улучшить эффективность испытания для спонсора и участников исследования. Однако если такие исследования проводить неправильно, существует высокий риск получения клинических результатов, которые будет тяжело интерпретировать или внедрить в повседневную практику.

Адаптивные дизайны являются привлекательной альтернативой, потому что:

•Они сокращают процесс разработки без отрицательного влияния на достоверность или эффективность.

•Можно раньше определить неэффективные способы лечения.

•Они позволяют более эффективно использовать ресурсы.

Для того, чтобы исключить субъективизм в отношении распределения участников исследования по группам лечения, прибегают к процедуре ран-

183

Промышленная фармация. Путь создания продукта

домизации, т.е. случайному распределению в группу лечения. Существуют следующие виды рандомизации [261]:

•Параллельная рандомизация – самый простой вариант. Участников делят на две (или больше) группы. Каждой группе делают свои назначения,

иони не меняются до конца исследования.

•Перекрестная рандомизация. Снова рассмотрим самый простой

случай, когда есть две группы участников: одна получает препарат А, другая – препарат Б. При перекрестной рандомизации на определенном этапе их «меняют местами». Пациентам, прежде получавшим препарат А, начинают вводить препарат Б, а те, кого лечили препаратом Б, отныне получают препарат А.

•Рандомизациясосвязаннымипарами.Вначалеучастниковисследо-

ванияразбиваютнапары,приэтомвпарупопадаютпохожиелюди.Одному из них случайным образом назначают препарат А, другому – препарат Б.

•Стратификация – процесс, в ходе которого участников исследования

делят на группы, объединенные определенными признаками: возраст, пол, характер питания, образ жизни, вредные привычки. Затем членов каждой группы рандомизируют. Это помогает проверить, как разные виды лечения действуют на людей, объединенных общими признаками.

•Выборочное исследование. Выбирают определенные географические области – например, регион, или город, – в каждой из которых делают выборку участников, затем все выборки объединяют в общую группу.

•Исследование с отменой лечения. В течение некоторого времени все

участники исследования получают лечение одним препаратам. Затем их рандомизируют, и в одной из групп лечение отменяют.

• Факториальный дизайн предполагает исследование с участием разных препаратов. Например, первая группа получает препараты А и Б, вторая – А и В, третья – Б и В. Это дает возможность оценить эффективность комбинированной терапии и взаимодействие между препаратами.

В отношении исследований биоэквивалентности выделяют следующие дизайны КИ:

I.Стандартный дизайн – двухпериодное, перекрестное исследование

в2 последовательностях, с приемом однократной дозы. Периоды должны быть разделены отмывочным периодом, достаточным для снижения концентрации действующего вещества ниже порога биоаналитического определения (обычно достаточно 5–6 периодов­ полувыведения).

II.Параллельный дизайн – сравнительное исследование в параллельных группах с приемом однократной дозы. Данный дизайн применятся при изучении токсичных лекарств, или препаратов с длительным периодом полувыведения. Параллельный дизайн не предполагает повторного приема препарата, что позволяет существенным образом сократить продолжитель-

184

Глава 3. Фармацевтическая разработка лекарственных препаратов

ность исследования для веществ с длительным периодом полувыведения. Однако исследования с параллельным дизайном позволяют получить значительно меньше информации об исследуемых препаратах. В частности, по результатам таких исследований невозможно определить коэффициенты внутрииндивидуальной вариабельности фармакокинетических параметров. Возможен расчет лишь общей вариабельности.

III. Повторный дизайн (репликативный) – трехпериодное или четырехпериодное­ , перекрестное исследование в 2, или 3 последовательностях (соответственно­ полный повторный или полуповторный), с приемом однократной дозы. Периоды должны быть разделены отмывочным периодом по аналогии со стандартным дизайном. Поскольку репликативные исследования более сложные, с точки зрения экономической эффективности разумно проводить их для препаратов с предполагаемой высокой вариабельностью фармакокинетических параметров. В этом случае согласно действующим рекомендациям теоретически становится возможным расширение доверительного интервала для параметра Cmax [490]. Также данный дизайн исследования может быть рекомендован при оценке препаратов с узким терапевтическим диапазоном с позиций повышен­ных требований к безопасности таких препаратов [145].

IV. Двухэтапный (или адаптивный дизайн) – исследование с перек­ рестным или параллельным дизайном, с приемом однократной дозы, проводимое­ в два этапа. На первом этапе проводится исследование на начальной (первичной) группе субъектов с анализом полученных результатов. Если биоэквивалентность не подтверждается, то можно набрать дополнительную­ группу и объединить результаты, полученные в обеих группах для окончательного анализа (вероятность ошибки I рода для всего исследования должна быть неизменна, статистические критерии остановки исследования должны быть определены в протоколе исследования).

3.8.3. Ошибки при выборе дизайна исследования и процедур исследования

Пример № 1.

При планировании исследования по изучению биоэквивалентности воспроизведенного препарата атазанавира были использованы доступные источникидлявыясненияCVintra. СогласноофициальнойинформацииFDA (http://www.drugs.com/pro/reyataz.html) при однократном приеме препарата per os коэффициент вариации для Cmax атазанавира составил 26%, а для AUС – 28%. Таким образом, для обеспечения мощности статистического теста не менее 80% (границы ДИ – 0,80–1,25, уровень статистической

185

Промышленная фармация. Путь создания продукта

значимости – 0,05) при отношении генеральных средних (µT/µR) AUC тестируемого препарата и препарата сравнения в интервале 0,95–1,05 количество добровольцев, включенных в исследование, должно быть не менее 38 человек.

Однако была отмечена остаточно высокая вариабельность фармакокинетических параметров [251]. Поэтому принято решение об увеличении размера выборки на 10 человек (до 48 человек) и проведение перекрестного двухпериодного исследования.

Врезультатеисследованиябылиполученыследующиеданные(табл.12).

Табл. 12. 90% доверительные интервалы отношения средних значений (%) фармакокинетических параметров, характеризующих биодоступность атазанавира

Параметр	Коэффициент внутрииндивидуальной вариабельности
AUC0-t	46,62%
Cmax	49,21%
Cmax/AUC0-t	16,19%
AUC0-∞	46,29%

Таким образом, биоэквивалентность исследуемых препаратов не была подтверждена. В проведенном исследовании были получены CVintra, существенно превышающие данные, предусмотренные протоколом. Исходя из полученных результатов, было принято решение о проведении повторного исследования с репликативным дизайном. По его результатам биоэквивалентность препаратов была доказана.

Пример №2 При проведении исследования биоэквивалентности воспроизведенного

препарата терифлуномида с участием здоровых добровольцев дизайном исследования не была предусмотрена процедура ускоренного выведения терифлуномида с использованием сорбентов (активированный уголь). Т. к. данный препарат находится в организме гораздо дольше, чем это необходимо для определения фармакокинетических параметров, данную процедуру необходимо было предусмотреть. В связи с этим, регуляторный орган отказал в возможности проведения данного исследования в том виде, которое было представлено на экспертизу.

Пример №3 При проведении регистрационного клинического исследования 3 фазы

воспроизведенного препарата полиметилсилоксана у пациентов с острой кишечной инфекцией протоколом исследования была предусмотрена за-

186

Глава 3. Фармацевтическая разработка лекарственных препаратов

прещенная в данном исследовании терапия. Однако часть запрещенных к использованию препаратов регламентированы стандартами медицинской помощи лечения пациентов с острой кишечной инфекцией. Таким образом, риски для участников исследования превышают потенциальную пользу, в связи с чем проведение исследования было отклонено регуляторным органом.

Пример №4 Припроведенииисследованиябиоэквивалентностипрепаратовибандро-

новой кислоты в лекарственной форме для приема внутрь после однократного дозирования около 30% добровольцев были исключены из исследования по причине развития нежелательных явлений, связанных со снижением уровня ионизированного кальция в плазме; данное состояние сопровождалось мышечной и головной болью, артралгией, гриппоподобным синдромом. Ввиду того, что гипокальциемия носила распространенный характер, а также исходя из того, что снижение уровня кальция может представлять угрозу жизни и здоровью добровольцев, исследование было досрочно прекращено.

В данном случае при планировании дизайна исследования не был учтен факт возможного развития гипокальциемии у значительного числа добровольцев, что согласуется с данными литературы и утвержденной инструкции на препарат сравнения. В частности, можно было предусмотреть проведение исследования на меньшей дозировке.

3.8.4.СтатистическиеданныепоклиническимисследованиямвРоссии

Всего в России в 2018 году было одобрено 653 клинических исследования лекарственных препаратов. В 2018 году среди всех исследований, более чем в половине случаев инициировано изучение оригинальных препаратов (394 КИ, 60%), соответственно в 40% случаев предметом исследований сталидженерики(259КИ).Какивбольшинствепредыдущихпериодовнаблюдения, в 2018 году преобладали исследования III фазы (277 КИ, 42%) и биоэквивалентности (215 КИ, 33%). Среди исследований биоэквивалентности на первом месте стоят исследования противоопухолевых средств (20 КИ; 9,3%). Среди исследований, не относящихся к биоэквивалентности, больше всего запланировано в области онкологии (92 КИ; 21%) [100].

3.9. Разработка и исследования воспроизведенных лекарственных препаратов

Воспроизведенный лекарственный препарат (дженерик) – это лекарственный препарат, имеющий такой же качественный и количественный составдействующихвеществилекарственнуюформу,чтоиреферентныйпре-

187

Промышленная фармация. Путь создания продукта

парат, фармакокинетическая или терапевтическая эквивалентность которого референтному лекарственному препарату доказана соответствующими исследованиями.ДанныеЛПнепроходятполногоцикладоклиническихиклинических исследований. На их разработку уходит гораздо меньше времени в отличие от оригинального, созданного впервые лекарственного средства.

3.9.1. Виды эквивалентности лекарственных препаратов

При изучении воспроизведённого ЛП выделяют три вида испытаний эквивалентности по отношению к референтному препарату: фармацевтическую, фармакокинетическую (биоэквивалентность) и терапевтическую [111]. При этом перечень испытаний для различных лекарственных форм отличается (табл. 13).

Табл. 13. Перечень испытаний для подтверждения биоэквивалентности различных лекарственных форм

Лекарственная			Испытание
форма
	Фармацев-	Возможность		Биоэквивалентность	Терапевтиче-
	тическая	применения		(фармакокинети-	ская эквива-
	эквива-	процедуры		ческая эквивалент-	лентность
	лентност	«биовейвера»		ность)
Таблетки,	+	+		+	-
капсулы,					Исключение:
суспензии для					количественное
приёма внутрь					определение ДВ
с немедленным					или его метабо-
высвобождение					литов в плазме
					или моче не
					возможно из-за
					низкой чувстви-
					тельности и
					прецизионн
Таблетки, дис-	+	+ (если дока-		+ (при различии в ре-	-
пергируемые в		зать, что ДВ не		комендациях по при-
полости рта		всасывается в		менению (запивании
		полости рта, а		водой после приёма)
		требует прогла-		возможен нестан-
		тывания)		дартный трехпери-
				одный дизайн (на 3
				группах в 6 последо-
				вательностях)
Растворы для	+	-		-	-
приёма внутрь
• ВВ не влияют
на моторику
ЖКТ, процесс
растворения
действующего
вещества, его
абсорбцию,
стабильность

188

Глава 3. Фармацевтическая разработка лекарственных препаратов

Продолжение таблицы 13

«in-vivo», и их
состав одина-
ков;
• ВВ влияют	+	+	+	-
на фармако-
кинетику ДВ
или их состав
различается
Ректальные	+	+	+	-
лекарственные
формы систем-
ного действия
Растворы для	+	-	-	-
внутривенного
введения:
• ВВ взаимодей-	+	-	+	-
ствуют с ДВ
или влияют на
его фармакоки-
нетику
Растворы для	+	-	-	-
внутримы-
шечного или
подкожного
введения
• ВВ не влияют
на фармако-
кинетику, на
вязкость (у
водных раство-
ров), состав ВВ
одинаков
Липосомаль-	+	Требует особых	Требует особых под-	-
ные ЛФ для		подходов для	ходов для каждого
внутривенного		каждого ЛП	ЛП
введения
Эмульсии для	+	+:	+	-
внутривенного		• Нет контро-
введения		лируемого
		высвобождения
		или распределе-
		ния ДВ;
		• Совпадает
		способ и ско-
		рость введения
		с тестируемым
		ЛП
ЛП липидов для	+	+:	+	-
внутривенного		• Доказана
введения		сопоставимость
		физико-химиче-
		ских свойств

189

Промышленная фармация. Путь создания продукта

Окончание таблицы 13

		• Обоснованы
		различия в
		составе
Мицеллобразу-	+	+:	+	-
ющие ЛП		• При разведе-
		нии ЛП соглас-
		но инструкции
		мицеллы
		быстро распада-
		ются;
		• Совпадает
		способ и ско-
		рость введения
		с тестируемым
		ЛП
		• ВВ не влияют
		на фармакоки-
		нетику;
		• Качественный
		и количествен-
		ный состав
		одинаков;
		• Доказана
		сопоставимость
		физико-химиче-
		ских свойств
ЛФ с модифи-	+	+	Проводят три ис-	-
цированным			следования БЭ для
высвобожде-			каждой дозировки:
нием:			натощак, после при-
• для приёма			ёма пищи, с много-
внутрь;			кратным введением
• для внутри-	+	+	Проводят два ис-	-
мышечного или			следования БЭ для
подкожного			каждой дозировки: с
введения и			однократным и мно-
трансдермаль-			гократным введением
ного примене-
ния
ЛП местного	+	-	- (если ДВ способ-	+: при наличии
действия, при-			но всасываться в	существенных
меняемые мест-			системный кровоток,	различий в
но и наружно			системная экспо-	составе вспо-
			зиция тестируемо-	могательных
			го ЛП не должна	веществ
			превышать диапазон
			90–125% от тестиру-
			емого ЛП
Газы	+	-	-	-

190