16. Элиминация ксенобиотиков. Конъюгация ксено­биотиков: понятие, ферменты, участвующие в реак­циях конъюгации, регуляция их активности.

Ксенобиотики – это любые чужеродные для организма со­единения, которые способны вызывать в нем опреде­ленные изменения, в том числе заболевания и гибель.

Элиминация. Липофильные молекулы с трудом выводятся из биологических мембран, т.к. образуют гидрофобные связи с молекулами мембранных структур. Окисление оп­ределенных групп молекулярным кислородом в резуль­тате монооксиге­назных реакций приводит к увеличению гидрофильности чужеродных соединений. Это способст­вует их выведению или ускоряет реакции последующей детоксикации, как пра­вило, с участием ферментов, осу­ществляющих их конъюга­цию с белками, что значительно облегчает выведение этих соединений из организма.

Реакции конъюгации — это реакции биосинтеза, которые протекают с потреблением энергии. Важным обстоятельст­вом этих реакций является особенность их внутриклеточной локализации. Значительная часть реак­ций конъюгации про­текает на мембранах эндоплазмати­ческой сети клеток, непо­средственно в месте образова­ния под влиянием оксидаз со смешанными функциями высокореактивных метаболитов. Это позволяет свести до минимума токсическое действие промежуточных продук­тов метаболизма ксенобиотиков.

Ферменты, участвующие в реакциях конъюгации:

Глютатион-8-трансфераза (ГТ-аза) - детоксифицирующий фермент, который катализирует реакцию взаимодействия глютатиона с токсичными электрофильными соедине­ниями, приводя к образованию менее ядовитых и более раствори­мых в воде компонентов, которые могут быть легко экскре­тированы из организма. Компоненты, стиму­лирующие актив­ность ГТ-азы, рассматриваются как инги­биторы злокачест­венного процесса. Вещества, способные стимулировать дея­тельность ГТ-азы, включают фталиды в семенах сельдерея, аллилсульфиды в чесноке и луке, дитио-тионы и изотиоциа­наты в брокколи и других ово­щах, лимоноиды в цитрусовых.

Один из шести индивидуумов в популяции (примерно 17% населения) наследует от родителей дефектный по глюта­тион-8-трансферазеген. По активности этого энзима всех людей можно разделить на три группы: клетки ко­торых не способны к конъюгации, слабоконъюгирующие и высоко­конъюгирующие.

Детоксикация ксенобиотика может происходить путем его конъюгации с глюкуроновой кислотой, сульфатом, глицином.

Введение в организм D-глюкаровой кислоты (сахарная ки­слота) способствует образованию D-глюкаро-у-лактона (са­харолактона), который ингибирует превращение УДФ-D-глюкуроновой кислоты в глюкуроновую кислоту. Дан­ный процесс катализируется B-глюкоронидазой, для ко­торой упомянутый лактон является ингибитором. В свою очередь, накопление активной формы глюкуроновой ки­слоты будет способствовать реакции образования глюку­ронидов, т.е. процессу обезвреживания чужеродных для организма со­единений. Глюкаровая кислота входит в со­став фруктов, а также выпускается в виде биологически активной добавки к пище.

Множественные формы ферментов (изоферменты) -ГТ-аза, УДФ-глюкуронил-трансфераза и сульфотрансфераза - также выражены в организме млекопитающих. Обра­зующиеся при этом соединения выводятся из организма через почки, лег­кие, кишечник, слюнные, потовые и сальные железы.