Дифференцировка Т-лимфоцитов
Дифференцировка Т-лимфоцитов включает 2 стадии:
-антигеннезависимая дифференцировка;
-антигензависимая дифференцировка.
Антигеннезависимая дифференцировка протекает в тимусе, где из протимоцитов образуются тимоциты, которые под влиянием тимических гормонов (α- и β- тимозины, тимулин, тимопоэтин, тимический гуморальный фактор), “клеток нянек”, эпителиальных клеток тимуса активно пролиферируют и приобретают специфические Т-клеточные рецепторы (TСR) для распознавания различных АГ. Затем тимоциты приобретают ко-рецепторы CD4 и CD8 и становятся двойными позитивными Т- клетками. Эти клетки в фазу положительной селекции взаимодействуют с молекулами MHC I и II класса на поверхности эпителиоретикулоцитов, обучаясь распознавать “свое” и “чужое”. Тимоциты, TCR которых не смогли распознать молекулы MHC I и II класса, погибают. В фазу отрицательной селекции формируются Т-клетки, у которых сохраняется экспрессия одного из ко-рецепторов – либо CD4+
либо CD8+.
Антигензависимая дифференцировка происходит в периферических органах иммунной системы при контакте Т-лимфоцита с антигеном. CD4+ Т-лимфоциты распознают антиген в комплексе с МНС-II, CD8+ Т-лимфоциты - в комплексе с МНС-I.
Стволовая кроветворная клетка
Клетка
предшественник
лимфопоэза
241
Переход от двойных позитивных Т-клеток
к однопозитивным |
CD4 |
TCR |
|
|
|
|
CD4 |
|
|
CD3 |
CD3 |
|
TCR |
|
|
CD4+ Т-клетка |
|
|
|
|
|
|
CD8 |
|
|
CD3 |
|
CD3 |
|
|
|
|
|
|
TCR |
|
|
|
|
TCR |
|
|
|
|
CD8 |
|
|
|
CD3 |
CD3 |
|
|
Сигнал с СD4 отменяет |
|
CD8+ Т-клетка |
|
|
|
|
экспрессию СD8 и наоборот
TCR
Двойная позитивная Т-клетка
TCR
Однопозитивные Т-клетки |
242 |
|
Положительная и отрицательная селекция тимоцитов
Этапы формирования ко-рецепторов
Ко-рецепторы Т-клеточного рецептора:
-СD4 распознает МНС-II;
-СD8 распознает МНС-I.
В коре тимуса находятся двойные негативные (СD3/ТСR – СD4-СD8-) и двойные позитивные (СD3/ТСR – СD4+СD8+) Т-лимфоциты.
При переходе в мозговой слой тимуса клетки теряют либо СD4, либо СD8 и становятся однопозитивными:
-СD3/ТСR СD4+ - Т-хелперы;
-СD3/ТСR СD8+ - цитотоксические Т-клетки.
Виды Т-лимфоцитов
Т-хелперы (Т-помощники) участвуют в распознавании антигена и регуляции иммунного ответа, активируя Т-киллеры, В-лимфоциты, моноциты, NK-клетки при прямом контакте или с помощью продуцируемых ими цитокинов. Т-хелперы имеют на своей мембране рецепторы CD3, CD4 и TcR. Т-хелперы распознают антигены при взаимодействии их Т-клеточного Рецептора с антигеном, связанным с молекулой МНС-II. По типу продуцируемых цитокинов Т-хелперы подразделяются на 3 типа:
-Т-хелперы 0 (Th0) – наивные недифференцированные Т-хелперы;
-Т-хелперы 1 типа (Th1) – клетки, способствующие развитию клеточного иммунного ответа, активирующие ЦТЛ и синтезирующие гаммаинтерферон и интерлейкин-1;
-Т-хелперы 2 типа (Th2) – клетки, способствующие развитию гуморального иммунитета и продуцирующие интерлейкины –
4, 5, 6, 10 и 13.
Т-киллеры (цитотоксические Т-лимфоциты, ЦТЛ) имеют на
своей мембране рецепторы CD3, CD8 и TcR. Мишени Т-киллеров – внутриклеточные патогены (вирусы, опухоли, некоторые бактерии).
Т-киллеры распознают антигены при взаимодействии их |
Т-хелпер |
ЦТЛ |
Т-клеточного рецептора с антигеном, связанным с молекулами МНС-I. |
|
|
|
|
Т-клеточный рецептор и его ко-рецепторы
Молекула ТCR закреплена в клеточной мембране Т-лимфоцита и представляет собой димер, состоящий из альфа- и бета-цепей, соединенных дисульфидной связью. Каждая цепь имеет по 2 домена (один константный домен C и один вариабельный домен V).
Т-клеточный рецептор может распознавать как собственный “измененный” антиген (антиген организма), так и “чужой” антиген. Внутриклеточный антиген представляет МНС-I, а узнает его ТCR в комплексе с CD3 и CD8. Внеклеточный антиген представляет МНС-II и узнает его ТCR в комплексе с CD3 и CD4. Каждый лимфоцит работает либо с молекулами МНС-I, либо с молекулами МНС-II.
CD3-рецептор является ко-рецептором ТCR; его функция – транспорт ТCR из цитоплазмы клетки на клеточную поверхность, стабилизация Т-клеточного рецептора на поверхности мембраны и передача сигнала в клетку.
CD4-рецептор выполняет роль ко-рецептора ТCR, участвует в распознавании антигена, представляемого АПК с участием МНС-II. Экспрессируется на Т-хелперах, моноцитах, макрофагах, дендритных клетках.
CD8-рецептор является ко-рецептором Т-клеточного рецептора, но участвует в распознавании антигена с участием МНС-I. Экспрессируется на поверхности цитотоксических Т-лимфоцитов.
Разнообразие Т-клеточных рецепторов
Огромное разнообразие вариантов Т-клеточных рецепторов, как и разнообразие антител, формируется в результате относительно случайной “сборки” — событий рекомбинации, в ходе которых из имеющегося в геноме набора
V, D и J сегментов выбирается по одному варианту. Сначала перестраиваются гены β-цепи, затем – гены α-цепи Т-клеточного рецептора. Теоретически реаранжировка генов TCR обеспечивает 1016-1018 вариантов Т-клеточных рецепторов. Реально в организме количество Т-лимфоцитов ограничено числом 109.
Зародышевая ДНК
рекомбинация
Перестроенная ДНК
транскрипция, сплайсинг, трансляция
Т-клеточный рецептор
трансляция, сплайсинг, транскрипция
Перестроенная ДНК
рекомбинация
Зародышевая ДНК
247
Поглощение антигена при клеточном иммунном ответе
Проникновение антигена происходит путем фагоцитоза (бактерии), рецепторного эндоцитоза (вирусы), в результате опухолевой трансформации самой клетки.
В случае фагоцитоза процесс становится незавершенным, и возбудитель остается внутри клетки для дальнейшего развития. К таким патогенам относятся микобактерии, хламидии, риккетсии и другие микробы. Жизненный цикл этих патогенов внутри клетки протекает по-разному (в фагосомах, в цитоплазме и других образованиях).
248
Процессинг антигена при клеточном иммунном ответе
В ходе процессинга исходный антиген расщепляется на короткие пептиды цитозольными протеазами. Затем полученные пептидные фрагменты доставляются транспортером (ТАР) в эндоплазматический ретикулум (ЭПР) при участии белков
теплового шока. TAP переносит цитозольные пептиды в люмен ЭПР с затратой АТФ. В люмене ЭПР имеется несколько |
шаперонов, связанных со сборкой MHC-I (калнексин, |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
калретикулин и тапазин). Пептиды загружаются на |
|
|
|
МНС-I со встроенным пептидом |
|
|
Клеточная мембрана |
|
MHC-I через пептид-связывающую бороздку, которая |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
расположена между двумя α-спиралями в нижней |
|
|
|
|
|
|
|
|
части доменов α1 и α2 MHC-I. Когда от комплекса |
|
|
|
|
|
Аппарат |
|
MHC-I с фрагментом антигена отделяется тапазин, |
|
|
|
|
|
Гольджи |
|
MHC-I выходит из ЭПР и транспортируется к |
|
|
|
|
Транспортер |
|
поверхности клетки внутри экзоцитозных везикул. |
|
|
|
|
ТАР1/ТАР2 |
|
Пептид, встраиваемый в молекулу MHC-I, состоит |
|
Полиубиквин |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
из 8–10 аминокислотных остатков, заякорен в |
|
|
|
|
|
|
Калнексин |
|
двух позициях и не выходит за пределы антиген- |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Н-цепь MHC-I |
|
презентирующей щели. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
β2-микроглобулин |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Протеасома Пептидные |
|
|
|
Эндоплазматический |
|
|
|
|
|
фрагменты |
ретикулум |
|
|
Цитоплазматический |
|
|
|
|
|
белок |
|
|
249 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Презентация и распознавание антигена в клеточном иммунном ответе
Антигенпрезентирующие клетки (макрофаги и дендритные клетки) после процессинга поглощенного антигена представляют цитотоксическим лимфоцитам микробные пептиды в комплексе с молекулами MHC-I. Цитотоксические лимфоциты с помощью антиген-распознающего рецептора (TCR) и ко-рецептора CD8 распознают соответственно микробный пептид и молекулу MHC-I (двойное распознавание). Это взаимодействие стабилизируется молекулой CD28 Т-лимфоцита и молекулой CD80/86 дендритной клетки (макрофага). Основным цитокином клеточного иммунитета является ИЛ-12, продуцируемый макрофагами и дендритными клетками.
|
|
ИЛ-1, 12, 18 |
|
|
|
|
|
CD28 |
CD80/86 |
|
|
Фагоцитоз |
|
|
|
|
|
ИЛ-2 |
|
|
Антиген |
|
|
|
|
|
|
|
TCR |
MHC-I |
|
|
|
|
|
ЦТЛ |
|
Макрофаг |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CD8 |
Процессинг |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
