Иммунология / Иммунология+Литусов+Прощенко

NOD-подобные рецепторы и их лиганды

Nod1

Nod2

IPAF

RIG-1

Mda-5

Nalp1

Nalp2-14

Рецепторы

Лиганды

Пептидогликан и живые бактерии L. monocytogenes, P. aeruginosa,

S. flexneri, Chlamydia и др.

Пептидогликан и живые бактерии M. tuberculosis, S. aureus,

S. pneumoniae, S. typhimurium и др.

Флагеллин

Вирусная двухцепочечная РНК

Сибиреязвенный токсин

Бактериальная РНК, S. aureus, L. monocytogenes

161

Структуры пептидогликана, распознаваемые белками Nod1 и Nod2

Nod1 распознает ПГ грамотрицательных бактерий

Nod2 распознает ПГ грамотрицательных и грамположительных бактерий

162

Внутриклеточные цитоплазматические рецепторы

Внутриклеточные цитоплазматические рецепторы распознают патоген-ассоциированные молекулярные паттерны патогенов после их попадания в цитоплазму клетки.

К ним относятся NOD-подобные рецепторы, которые в настоящее время обозначаются NLR (nucleotide-binding Domain leucine-rich repeat containing receptors), а также MDA-5 и RIG-I-like RNA helicases (RLHs).

Бактерия					Полисахарид
	TLR				бактерий

Лектин

Плазматическая

Цитоплазма

мембрана

NOD-подобные рецепторы

Эндосома

TLR

Нуклеиновые

кислоты

Бактериальные пептидогликаны,

переваренных

микробов

продукты поврежденных клеток

RIG-подобный рецептор

Мембрана

Вирусная РНК

эндосомы

163

RIG-I-подобные рецепторы

RIG-I-подобные рецепторы (RIG-I-like receptors, RLR) - тип внутриклеточных рецепторов опознавания паттерна, участвующих в распознавании вирусов системой врожденного иммунитета организма (распознают чужеродную одно- и двухцепочечную РНК). Они присутствуют на клетках врожденного иммунитета, кроме дендритных. В эту группу входят три рецептора: RIG-I, MDA5 и LGP2. RIG-1 распознает односпиральную РНК и короткие (менее 2000 пар оснований) двуспиральные РНК. MDA5 распознает длинные (более 2000 пар оснований) двуспиральные РНК.

Эти рецепторы функционируют как сенсоры вирусной репликации в клеточной цитоплазме и детектируют репликацию вирусов путём прямого взаимодействия с молекулами двухцепочечной РНК из генома РНК-содержащих вирусов или РНК, образующейся при репликации вирусов. Два рецептора этой группы (RIG-I и MDA5) способны индуцировать клеточный ответ, реализуемый через участие их CARD-домена. LGP2 не содержит CARD-домен и не способен сам инициировать ответ, но необходим для эффективного антивирусного клеточного ответа, опосредованного RIG-I или MDA5.

164

DAI-подобные рецепторы

ДНК вирусов или бактерий

DAI-подобные рецепторы (DNA-dependent activator of INF-regulatory factor, ДНК-зависимый активатор регуляторных факторов интерферона) находятся в цитозоле, распознают чужеродную ДНК определенного размера и нуклеотидного состава (интерферон-стимулирующая ДНК, ISD или дцДНК длиной не менее 45 п.о., не содержащая CpG-мотивов). Они запускают DAIопосредованные пути активации синтеза интерферонов/цитокинов.

Цитоплазма

Воспалительные

цитокины

Ядро

Антивирусные

цитокины

165

Секретируемые патоген-распознающие рецепторы

Секретируемые патоген-распознающие рецепторы представляют собой опсонины, которые связываются с клеточной стенкой микробов, тем самым помечая их для последующей деградации системой комплемента или фагоцитоза.

Например, маннозо-связывающий белок секретируется печенью, распознает углеводы на поверхности бактерий, дрожжей и других микробов, запуская процесс активации комплемента.

Бактерии

Острая фаза

Маннозо-	С3	C3b
связывающий
лектин	Активация	C3a
	комплемента

166

Открытие механизмов активации врожденного иммунитета

Нобелевская премия по физиологии и медицине 2011 года была вручена за открытия в области активации врожденного иммунитета (половину премии разделили Брюс Бётлер и Жюль Хоффман) и за изучение роли дендритных клеток в приобретенном иммунитете (вторая половина премии присуждена Ральфу Стайнману, к сожалению, скончавшемуся за несколько дней до этого).

Брюс Бётлер и Жюль Хоффман

Чарльз Джейнуэй и Руслан Меджитов – открытие Toll-подобных рецепторов у млекопитающих.

167

Фагоцитоз

Фагоцитоз – это процесс, при котором клетки захватывают и переваривают твердые частицы.

Этапы фагоцитоза:

-Хемотаксис

-Адгезия фагоцитов к объекту

-Активация мембраны

-Погружение

-Образование фагосомы

-Образование фаголизосомы

-Киллинг и расщепление

-Выброс продуктов деградации

Виды фагоцитоза:

-Неспецифический и иммунный фагоцитоз.

-Завершенный и незавершенный фагоцитоз

Клетки – фагоциты: Макрофаги Моноциты Нейтрофилы Эозинофилы

		Экскреция
Адгезия

Разрушение

Заглатывание

Фагосома

Слияние

Лизосома

Фаголизосома

168

Гуморальные факторы врожденного иммунитета

Комплемент Провоспалительные цитокины Естественные антитела Белки острой фазы

Провоспалительные цитокины (небольшие пептидные информационные молекулы) обеспечивают мобилизацию воспалительного ответа, способствуют поддержанию воспаления и участвующие в неспецифической защите организма от инфекции. К ним относятся хемокины, интерлейкины IL-1, IL-6, IL-8, IFNγ и TNFα.

Система комплемента состоит из поверхностных белков и белков плазмы крови, которые взаимодействуют друг с другом строго регулируемым образом, образуя продукты, убивающие патогены. В состоянии покоя они неактивны. Систему комплемента активируют микроорганизмы и антитела, прикреплённые к патогенам и другим антигенам. В ходе активации комплемента происходит образование мембраноатакующих комплексов на поверхности микробных клеток или других антигенов.

Белки острой фазы - большая группа белков сыворотки крови (в основном α-глобулинов) с различными функциями, объединенных по общему признаку - быстрое и значительное увеличение концентрации при бактериальной, вирусной, паразитарной инфекции, физической или химической травме, токсической или аутоиммунной реакции, злокачественных новообразованиях.

169

Комплемент

Система комплемента - комплекс защитных белков (протеолитических ферментов), постоянно присутствующих в крови. Они предназначены для гуморальной защиты организма от действия чужеродных агентов. Комплемент является важным компонентом как врожденного, так и адаптивного иммунитета. Выделяют три основных пути активации системы комплемента: классический, альтернативный и лектиновый. Для запуска классического пути комплемента необходима опсонизация чужеродной клетки антителами, а альтернативный и лектиновый пути могут активироваться в отсутствие антител. Поздние стадии у всех трёх путей активации системы комплемента одинаковы и включают образование мембраноатакующего комплекса, который нарушает целостность мембраны клетки – мишени (патогена) и приводит к её гибели.

Патоген

Формирование мембраноатакующего комплекса

170