Иммунология / Иммунология+Литусов+Прощенко

Строение МНС-II

Молекула МНС-II построена из 2-х белковых цепей (альфа и бета). Альфа-цепь состоит из 2 доменов (альфа-1 и альфа-2). Бета-цепь также состоит из 2 доменов – бета-1 и бета-2. Обе цепи связаны дисульфидной связью. Антигенсвязывающая щель образована участками альфа-цепи и бета-цепи. Рецепторы МНС-II присутствуют на поверхности не всех клеток, а только на мембране профессиональных антигенпрезентирующих клеток (макрофагов, дендритных клеток и В-лимфоцитов). Молекулы МНС-II захватывают и выносят на клеточную мембрану (презентируют) антигены, попавшие в клетку в результате фагоцитоза, в основном, антигены бактерий и простейших, то есть МНС-II получают пептиды из фагосом.

Такие антигены подвергаются в фаголизосоме частичному			Антиген
расщеплению (процессингу), связываются с молекулой МНС-II
и транспортируются для презентации на клеточную мембрану
в составе секреторных гранул, минуя аппарат Гольджи.
Молекулы МНС-II презентируют более крупные, по сравнению
с МНС-I, пептиды (последовательность из 10-13 аминокислот) –
внеклеточные антигены (токсины, циркулирующие в крови
микробы и фагоцитированные и разрушенные бактерии.	Альфа-цепь		Бета-цепь

191

Антигенраспознающие клетки и антигенраспознающие рецепторы

Антигенраспознающие клетки:

-Т-лимфоциты

-В-лимфоциты

Т-лимфоциты распознают антиген с помощью антигенраспознающего Т-клеточного рецептора (TcR). Для каждого антигена (эпитопа) в организме предназначен отдельный лимфоцит или его клональные дочерние лимфоциты, которые имеют специфичный антигену TcR. Тимоциты одновременно с TcR в процессе дифференцировки приобретают CD3, который тесно связан с Т-клеточным рецептором. CD3 необходим для передачи сигнала от ТcR в цитоплазму.

В-лимфоциты распознают антиген с помощью антигенраспознающего В-клеточного рецептора (ВcR).

192

Дифференцировка Т-лимфоцитов

Дифференцировка Т-лимфоцитов включает 2 стадии:

-антигеннезависимая дифференцировка;

-антигензависимая дифференцировка.

Антигеннезависимая дифференцировка протекает в тимусе, где из протимоцитов образуются тимоциты, которые под влиянием тимических гормонов (α- и β- тимозины, тимулин, тимопоэтин, тимический гуморальный фактор), “клеток нянек”, эпителиальных клеток тимуса активно пролиферируют и приобретают специфические Т-клеточные рецепторы (TсR) для распознавания различных антигенов. Затем тимоциты приобретают ко-рецепторы CD4 и CD8 и становятся двойными позитивными Т-клетками. Эти клетки в фазу положительной селекции взаимодействуют с молекулами MHC I и II класса на поверхности эпителиоретикулоцитов, обучаясь распознавать “свое” и “чужое”. Тимоциты, TсR которых не смогли распознать молекулы MHC I и II класса, погибают. В фазу отрицательной селекции формируются Т-клетки, у которых сохраняется экспрессия одного из ко-рецепторов – либо CD4+ либо CD8+.

Антигензависимая дифференцировка происходит в периферических органах иммунной системы при контакте Т-лимфоцита с антигеном. CD4+ Т-лимфоциты распознают антиген в комплексе с МНС-II, CD8+ Т-лимфоциты - в комплексе с МНС-I.

Стволовая кроветворная клетка

Клетка

предшественник

лимфопоэза

193

Виды Т-лимфоцитов

Т-хелперы (Т-помощники) участвуют в распознавании антигена и регуляции иммунного ответа, активируя Т-киллеры, В-лимфоциты, моноциты, NK-клетки при прямом контакте или с помощью продуцируемых ими цитокинов. Т-хелперы имеют на своей мембране рецепторы CD3, CD4 и TcR. Т-хелперы распознают антигены при взаимодействии их Т-клеточного Рецептора с антигеном, связанным с молекулой МНС-II. По типу продуцируемых цитокинов Т-хелперы подразделяются на 3 типа:

-Т-хелперы 0 (Th0) – наивные недифференцированные Т-хелперы;

-Т-хелперы 1 типа (Th1) – клетки, способствующие развитию клеточного иммунного ответа, активирующие ЦТЛ и синтезирующие гаммаинтерферон и интерлейкин-1;

-Т-хелперы 2 типа (Th2) – клетки, способствующие развитию гуморального иммунитета и продуцирующие интерлейкины –

4, 5, 6, 10 и 13.

Т-киллеры (цитотоксические Т-лимфоциты, ЦТЛ) имеют на

своей мембране рецепторы CD3, CD8 и TcR. Мишени Т-киллеров – внутриклеточные патогены (вирусы, опухоли, некоторые бактерии).

Т-киллеры распознают антигены при взаимодействии их	Т-хелпер	ЦТЛ
Т-клеточного рецептора с антигеном, связанным с молекулами МНС-I.

194

Т-клеточный рецептор и его ко-рецепторы

Молекула ТCR закреплена в клеточной мембране Т-лимфоцита и представляет собой димер, состоящий из альфа- и бета-цепей, соединенных дисульфидной связью. Каждая цепь имеет по 2 домена (один константный домен C и один вариабельный домен V).

Т-клеточный рецептор может распознавать как собственный “измененный” антиген (антиген организма), так и “чужой” антиген. Внутриклеточный антиген представляет МНС-I, а узнает его ТсR в комплексе с CD3 и CD8. Внеклеточный антиген представляет МНС-II и узнает его ТсR в комплексе с CD3 и CD4. Каждый лимфоцит работает либо с молекулами МНС-I, либо с молекулами МНС-II.

	TcR
CD4		CD8
CD3		CD3

ITAM

ITAM

CD3-рецептор является ко-рецептором ТсR; его функция – транспорт ТсR из цитоплазмы клетки на клеточную поверхность, стабилизация Т-клеточного рецептора на поверхности мембраны и передача сигнала в клетку.

CD4-рецептор выполняет роль ко-рецептора ТсR, участвует в распознавании антигена, представляемого АПК с участием МНС-II. Экспрессируется на Т-хелперах, моноцитах, макрофагах, дендритных клетках.

CD8-рецептор является ко-рецептором Т-клеточного рецептора, но участвует в распознавании антигена с участием МНС-I. Экспрессируется на поверхности цитотоксических Т-лимфоцитов.

195

Презентация антигенов Т-клеткам

Антигены, поглощенные антигенпрезентирующей клеткой, презентируются Т-лимфоцитам с помощью молекул МНС-I или МНС-II. При этом внутриклеточные антигены (вирусные, некоторые бактериальные, опухолевые антигены) презентируются молекулами МНС-I, а внеклеточные антигены – молекулами МНС-II.

Презентация МНС-II

	Фагосома
	Эндосома
Бактерия	МНС-II	CD4

		МНС-II
Вирусный
протеин		Гольджи
	Протеосома	МНС-I

CD4

Презентация МНС-I

196

Распознавание антигена Т-лимфоцитами

В лимфатических узлах АПК презентируют антигены в комплексе с молекулами МНС интенсивно рециркулирующим Т-лимфоцитам, как бы проверяя их специфичность. Рано или поздно среди Т- лимфоцитов выявляется лимфоцит, несущий рецептор к данному антигену. Этот Т-лимфоцит получает активационный сигнал. После получения активационного сигнала происходит процесс двойного распознавания антигена, то есть процесс распознавания антигена с помощью Т-клеточного рецептора, а молекулы МНС - с помощью ко-рецептора (CD). Причем, антиген распознается в комплексе с молекулами МНС-I CD8+ цитотоксическими Т-лимфоцитами (ЦТЛ), а в комплексе с молекулами МНС-II CD4+ Т-хелперами. Распознавший антиген Т-лимфоцит начинает пролиферировать. В результате этого образуется клон антигенспецифичных Т- лимфоцитов (лимфоцитов-эффекторов). Такие Т-лимфоциты секретируют цитокины, необходимые для взаимодействия с В- лимфоцитами.

MHC-II

MHC-I

TcR

CD4 TcR

CD8

197

Созревание В-лимфоцитов

До окончательного созревания происходит выбраковка аутоагрессивных В-клеток. В процессе селекции незрелые В- лимфоциты взаимодействуют с аутоантигенами (растворенными или связанными с поверхностью клеток). При отсутствии реакции на собственные антигены В-лимфоцит продолжает нормальное развитие, в результате которого

	образуется полноценный зрелый В-лимфоцит. В случае распознавания собственных антигенов происходит утрата
	работоспособности клетки или ее апоптоз.
					В-клетка памяти
	Зрелые В-лимфоциты с полноценными
	BcR – рецепторами покидают костный мозг
	и мигрируют в периферические органы
	иммунной системы.
				Пре-В-клетка Незрелая	Зрелая
				В-клетка	В-клетка
			Предшественник
			лимфопоэза
		Стволовая
		клетка			Плазматическая клетка
			Костный мозг		Вторичные лимфоидные органы

198

В-лимфоциты

Развитие В-лимфоцитов в эмбриональном периоде происходит в печени, в постнатальном – в красном костном мозге. Основным процессом дифференцировки является формирование полноценного антигенраспознающего рецептора – BсR. BсR представляет собой молекулу мембранного иммуноглобулина (mIg), связанного с двумя молекулами специфического CD-рецептора (CD79, состоящего из Igα и Igβ). Эти молекулы выполняют функцию “извозчиков”, перенося BсR из цитоплазмы на поверхность клетки. Без этих белков мембранные иммуноглобулины остаются во внутриклеточном состоянии.

В процессе антигеннезависимой дифференцировки формируется
множество клонов В-лимфоцитов, каждый клон способен
распознавать единственный антиген. Вся совокупность
клонов способна распознавать все антигены, существующие			CD21
в природе. Основой формирования такого многообразия
является реаранжировка (перестройка) генов, кодирующих			CD19
BсR, в результате которой образуется 2,5 млн вариантов
антигенраспознающих рецепторов.		CD79a	CD79b

CD81

Мембрана

клетки

BcR

199

Распознавание антигена В-лимфоцитами

Некоторые антигены могут распознавать В-лимфоциты посредством своих иммуноглобулиновых рецепторов (В-клеточных рецепторов). После такого распознавания антиген помещается на поверхность В-лимфоцита, где он распознается Т-хелпером. Иногда активация В-лимфоцитов возможна и без участия Т-клеток. Например, бактериальный липополисахарид в высоких концентрациях вызывает активацию В-лимфоцитов.

Субпопуляции В-лимфоцитов:

В1 популяция лимфоцитов реагирует на полисахариды капсулы бактерий или компоненты их стенки (Т-независимые антигены). В этом случае В-лимфоцитам не нужна помощь Т-хелперов. После активации они секретируют анти-полисахаридные антитела класса М (IgM), которые присоединяются к поверхности бактериальной клетки. Затем происходит активация системы комплемента и быстрый комплемент-зависимый лизис бактериальной клетки.

В2 популяция лимфоцитов связывают белковые антигены, им нужна помощь Т-хелперов. В последующем они синтезируют иммуноглобулины разных классов в процессе адаптивного гуморального иммунного ответа.

200