9.3. Краткая история развития иммунологии

Около 200 лет назад английский врач Э. Дженнер впервые успешно применил для предохранения от оспы человека вакцинацию вирусом коровьей оспы. Однако это наблюдение было чисто эмпирическим. Поэтому возникновение иммунологии как науки связано с именами выдающегося французского ученого Л. Пастера (1822.1895), который заложил принципы вакцинации и создания невосприимчивости к инфекционным болезням, а также русского ученого И.И. Мечникова, открывшего явления фагоцитоза и по праву считающегося основоположником клеточной иммунологии.

Большую роль в развитии иммунологии сыграли немецкий ученый-химик П. Эрлих, разработавший гуморальную теорию иммунитета и учение об антителах; Ж. Борде и Н.Ф. Чистович, описавшие тканевые антигены и таким образом положившие начало трансплантационной иммунологии; австрийский ученый К. Ландштейнер, открывший изоантигены и группы крови и являющийся основоположником иммуногенетики; П. Медавар и М. Гашек, открывшие явление толерантности; австралийский иммунолог Ф. Вернет, сформулировавший клонально-селекционную теорию иммунитета; Л. А. Зильбер, открывший антигены опухолей и стоявший у истоков иммуноонкологии, и ряд других ученых.

Современный этап развития иммунологии характеризуется огромными достижениями в области расшифровки молекулярно-генетических и клеточных механизмов иммунитета. К настоящему времени установлены структура антител (Д. Эдельман и Р. Портер); роль и основные механизмы функционирования Т- и В-лимфоцитов и макрофагов, а также кооперативные взаимодействия между ними; генетический контроль иммунного ответа (Ф. Вернет, Ж. Миллер, Б. Бенацерраф, Р. В. Петров и др.); механизмы регуляции иммунных взаимодействий (иммуноцито-кины); роль вилочковой железы как органа иммунитета. Расшифрованы многие механизмы тканевой совместимости. Создано Учение об иммунодефицитах и иммунном статусе, получила развитие иммуногенетика. Иммунология проникла буквально во все биологические и медицинские дисциплины. Она является одной из ведущих наук, с помощью которой расшифровываются механизмы многих биологических процессов, разрабатываются способы профилактики, диагностики и лечения инфекционных и неинфекционных болезней человека и животных. О важном биологическом и медицинском значении иммунологии свидетельствует тот факт, что за открытия в области иммунологии многие ученые удостоены Нобелевской премии (И.И. Мечников, П. Эрлих, К. Ландштейнер, Ж. Борде, Ф. Бернет, П. Медавар, Д. Эдельман, Р. Портер, Д. Келлер, Ц. Мильштейн, С. Тонегава и многие другие).

9.4. Иммунная система. Иммунокомпетентные клетки

Иммунная система представлена лимфоидной тканью. Это специализированная, анатомически обособленная ткань, разбросанная по всему организму в виде различных лимфоидных образований. К лимфоидной ткани относятся вилочковая, или зобная, железа, костный мозг, селезенка, лимфатические узлы (групповые лимфатические фолликулы, или пейеровы бляшки, миндалины, подмышечные, паховые и другие лимфатические образования, разбросанные по всему организму), а также циркулирующие в крови лимфоциты. Лимфоидная ткань состоит из ретикулярных клеток, составляющих остов ткани, и лимфоцитов, находящихся между этими клетками. Основными функциональными клетками иммунной системы являются лимфоциты, подразделяющиеся на Т- и В-лимфоциты и их субпопуляции. Общее число лимфоцитов в человеческом организме достигает 10¹², а общая масса лимфоидной ткани составляет примерно 1-2 % от массы тела.

Лимфоидные органы делят на центральные (первичные) и периферические (вторичные). К центральным относят вилоч-ковую железу и костный мозг, так как клетки этих лимфоидных образований осуществляют инструктивные функции, обеспечивая иммунологическую компетентность клеток-предшественников, а также выполняют регуляторные функции. У птиц центральным органом иммунитета является сумка Фабрициуса. Вилочковая железа формирует (инструктирует) Т-лимфоциты, а костный мозг человека и сумка Фабрициуса (bursa Fabricii) у птиц формируют В-лимфоциты.

К периферическим органам относят селезенку, лимфатические узлы и скопления лимфоидных тканей по всему организму. Клетки периферических органов непосредственно осуществляют реакции клеточного и гуморального иммунитета (образование антител, цитотоксическая, киллерная функция и др.) и поэтому называются иммунокомпетентными клетками (иммуноцитами).

Вилочковая железа – центральный орган лимфоцитопоэза позвоночных. Эта железа появляется в период внутриутробного развития и к моменту рождения достигает массы 10-15 г, окончательно созревая к пятому году жизни и достигая максимальных размеров (30-40 г) к 10-12 годам; после 30 лет начинается обратное развитие железы.

В корковом веществе вилочковой железы стволовые клетки костного мозга превращаются в тимоциты на разных стадиях дифференцировки. По мере созревания они покидают железу через лимфатические сосуды и попадают в кровь. Клеточный цикл протекает в железе в течение 4-6 ч, а полный обмен всей популяции тимоцитов завершается за 4-6 дней. Кроме того, в железе секретируются гормоноподобные вещества: тимозин, тимо-поэтин и другие лимфоцитокины, способствующие созреванию Т-лимфоцитов.

Дети с врожденным отсутствием вилочковой железы нежизнеспособны из-за иммунологической некомпетентности лимфоцитов. При удалении железы у взрослых, а также при старении снижается функция иммунитета. Иногда отмечаются врожденные поражения железы – гипоплазия (синдром Ди Джорджи), иммунологическая недостаточность с тимомой, агаммаглобулинемия Брутона и др.

В костном мозге формируются клетки-предшественники, полипотентные стволовые клетки костного мозга человека и других млекопитающих, которые затем трансформируются в Т- и В-лимфоциты или другие клетки крови, что позволяет считать его центральным органом иммунитета.

Групповые лимфатические фолликулы (пейеровы бляшки) – это скопление лимфоидной ткани в слизистой оболочке тонкой кишки. Их продукция в значительной степени обеспечивает местный иммунитет слизистой оболочки кишечника и регулирует видовой состав его микрофлоры.

Небные миндалины представляют собой скопление лим-фоидных элементов глоточного кольца, защищают верхние дыхательные пути от возникновения воспалительных заболеваний и регулируют нормофлору полости рта и носоглотки.

Лимфатические узлы – мелкие округлые образования по ходу лимфатических сосудов; 95% лимфоцитов в лимфатических узлах постоянно циркулируют в лимфатических и кровеносных сосудах.

В селезенке существуют Т- и В-зависимые зоны расположения лимфоцитов. В селезенке в основном концентрируются плазматические клетки – продуценты антител.

В слизистом и подслизистом слое аппендикса имеются скопления лимфоидной ткани, состоящие из лимфатических фолликулов.

Лимфоидные скопления образуются в слизистой оболоч-ке гортани, бронхов, в почках, коже при воспалительных заболеваниях соответствующей локализации.

Кровь относится к периферическим органам иммунитета. В ней циркулируют Т- и В-лимфоциты, полиморфно-ядерные лейкоциты. Лимфоциты составляют 30 % от числа лейкоцитов. родоначальницей большинства клеток крови, в том числе и лимфоцитов, является полипотентная стволовая клетка костного мозга (морфологически не идентифицируется), которая при дифференцировке и пролиферации может превращаться в предшественников Т- и В-лимфоцитов. Предшественники Т-лим-фоцитов мигрируют в вилочковую железу, где под влиянием тимозина, тимопоэтина и других медиаторов созревают и дифференцируются, образуя разновидности лимфоцитов: Т-хелпе-ры, Т-супрессоры, Т-эффекторы. Предшественники В-лимфоцитов мигрируют в костный мозг и превращаются в костномозговые В-лимфоциты, которые затем переходят в плазматические клетки, продуцирующие антитела. Макрофаги, гранулоциты также происходят от общего предшественника – кроветворной стволовой клетки.

Ведущая эффекторная роль в деятельности иммунной системы принадлежит мигрирующим лимфоцитам. Лимфоцит является функциональным элементом в реакциях клеточного иммунитета, предшественником плазматической клетки, продуцирующей иммуноглобулины, носителем иммунологической памяти, индуктором иммунологической толерантности (неотвечаемости на антиген).

Т-лимфоциты обеспечивают клеточные формы иммунного ответа (гиперчувствительность замедленного типа, трансплантационный иммунитет, противоопухолевый иммунитет и т. д.), а В-лимфоциты отвечают за гуморальный иммунитет (все виды антител ообразования). Т- и В-системы лимфоцитов взаимодействуют между собой и макрофагальной системой, при этом Т-система по отношению к В-системе является регулирующей.

К мононуклеарным фагоцитам (макрофагам) относятся фагоциты, циркулирующие в периферической крови, а также тканевые макрофаги. Они образуются в костном мозге из полипотентной стволовой клетки, после нескольких стадий развития попадают в кровоток в виде моноцитов. Тканевые макрофаги формируются частично из моноцитов, а частично – в процессе пролиферации макрофагов.

Под микроскопом или путем окрашивания различать Т- и В-клетки не удается – это возможно только с помощью растровой электронной микроскопии. Для В-лимфоцитов характерна ворсинчатая поверхность, Т-клетки более гладкие, ворсинок .чень мало. Когда В-клетки начинают продуцировать иммуноглобулины, на их поверхности возникают шарообразные структуры.

Моноциты имеют дольчатую структуру. На поверхности лимфоцитов существуют специфические мембранные рецепторы, которые служат антигенами этих клеток. В настоящее время с помощью моноклональных антител можно идентифицировать важнейшие субпопуляции лимфоцитов и моноцитов по антигенной структуре. В 80-х годах была принята международная номенклатура дифференцированных антигенов лейкоцитов человека (CD-claster of differentiation).

Зрелые В-лимфоциты на клеточной мембране имеют иммуноглобулины, играющие роль антигенспецифических рецепторов. После антигенной стимуляции В-лимфоциты переходят в плазматические клетки, которые резко усиливают синтез иммуноглобулинов определенной специфичности.У нормальных животных постоянно возникают и разрушаются популяции клеток, вырабатывающих антитела к тому или иному антигену или осуществляющих клеточные иммунные реакции. Лимфоидная система не содержит готовых морфологических структур, способных постоянно отвечать надежной защитной реакцией на новые антигены.

Как было сказано, Т-лимфоциты имеют несколько субпопуляций с различными физиологическими функциями.

Т-хелперы относятся к регулирующим клеткам. Получив от макрофагов информацию об антигене, Т-хелперы с помощью иммуноцитокинов (ИЛ-2) передают сигнал, усиливающий пролиферацию Т- и В-лимфоцитов нужных клонов, превращая их в активированные Т-эффекторы или плазматические антитело-продуцирующие клетки.

Т-супрессоры тоже относятся к регуляторам иммунного ответа. Эти клетки являются антагонистами Т-хелперов и блокируют развитие гуморального и клеточного иммунитета.

Т-эффекторы (или Т-киллеры) ответственны за клеточный иммунитет в различных его проявлениях: разрушают опухолевые клетки, трансплантированные клетки, мутировавшие клетки собственного организма, участвуют в гиперчувствительности замедленного типа. Это цитоцидные клетки, разрушающие клетки-мишени при непосредственном контакте за счет выделяемых ферментов-токсинов или в результате активации в клетках-мишенях лизосомальных ферментов.

Т-амплифайеры – клетки, усиливающие действие тех или иных субпопуляций Т-лимфоцитов.

Нулевые клетки – лимфоциты без отличительных признаков Т- и В-клеток. Тот факт, что они встречаются среди лимфоцитов костного мозга в 50 % случаев, а среди лимфоцитов крови в 5% случаев, позволяет предположить, что это незрелые формы лимфоцитов, хотя и обладающие цитотоксической активностью.

Естественные киллеры Natural killer, или NK-клетки, также нельзя по морфологическим или антигенным свойствам отнести ни к Т-, ни к В-лимфоцитам, но они активно участвуют в противоопухолевом иммунитете, отторжении трансплантата.

Существуют В- и Т-клетки памяти. Это долгоживущие лимфоциты, сохраняющие после первичного контакта с антигеном информацию о нем в течение месяцев, лет, десятилетий. При вторичном попадании того же антигена происходит стимуляцияэтого клона клеток. В-клетки быстро пролиферируют и превращаются в плазматические, которые продуцируют антитела нужной специфичности.

Таким образом, функции иммунитета осуществляют три вида иммунокомпетентных клеток: макрофаги, Т-лимфоциты и В-лимфоциты. Деятельность этих клеток, направленная на распознавание и уничтожение генетически чужеродных веществ, т. е. поддержание гомеостаза, осуществляется в содружестве друг с другом, в так называемом кооперативном взаимодействии. Кооперацию клеток осуществляют медиаторы, иммуноцитокины и другие регуляторные вещества и механизмы.